Efeito da sitagliptina na função do enxerto após transplante de ilhotas

Hipótese: A sitagliptina tomada por 12 meses após uma infusão de ilhotas melhorará significativamente a função das ilhotas em comparação com um grupo controle.

Objetivo: Determinar se a sitagliptina administrada no momento de um transplante de células de ilhotas (ICT) resulta em melhora da função do enxerto de ilhotas em 3 e 12 meses após o transplante.

Desenho do estudo: estudo prospectivo, randomizado, duplo-cego, unicêntrico, controlado por placebo.

Cálculo do tamanho da amostra para desfecho primário.

O desfecho primário (secreção estimulada de insulina) é uma variável contínua com distribuição normal. Nossos estudos de fixação anteriores mostram um desvio padrão esperado de cerca de 20% e desejamos ser capazes de detectar um aumento de 33%. O resultado será calculado com e sem ajuste para o número de IE/kg que um paciente recebeu, pois a literatura não é clara sobre esse assunto. A análise será feita usando um teste t bilateral. O tamanho da amostra é estimado usando uma aproximação da fórmula de Lehr para poder de 80% e nível de significância bilateral de 5%.

m = 16 onde d = δ δ = 33%, σ = 20% d 2 σ O cálculo indica a necessidade de 6 pacientes por braço ou um total de 12 pacientes para os 2 braços.

Capacidade do nosso site para realizar o estudo

Desde o início de 2003, realizamos 75 infusões de ilhotas em 31 pacientes, com média de uma infusão por mês. Somos 1 dos 4 sites mais ativos da América do Norte (Edmonton, Miami, Minnesota são os outros). Temos uma lista de pacientes ativados e aguardando um doador de ilhotas adequado. Prevemos que a grande maioria dos pacientes escolherá participar deste estudo. Devemos facilmente ser capazes de realizar as 12 infusões de ilhotas necessárias dentro de 2 anos. A vantagem de realizar este estudo em uma única terapia é a capacidade de manter variáveis ​​constantes, como critérios de elegibilidade para receptores e escolha de drogas imunossupressoras, que diferem consideravelmente entre os centros. Essa abordagem aumenta as chances de que a questão colocada seja respondida pelo estudo.

Pacientes elegíveis Os pacientes elegíveis serão aqueles em nosso programa de transplante que estão prestes a passar por uma infusão de ilhotas doadoras. Os critérios para entrada em nosso programa são os descritos (Warnock et al Arch Surg 2005;140:735). Todos os pacientes elegíveis terão a chance de entrar no estudo. Os pacientes precisarão assinar um consentimento informado que foi aprovado pelo Conselho de Ética em Pesquisa Clínica da University of British Columbia.

Randomização e cegueira Números aleatórios serão gerados por computador e colocados em envelopes numerados e lacrados opacos. A proporção de sitagliptina e placebo será de 1:1. O farmacêutico associado à equipe de transplante de ilhotas será o único membro da equipe com conhecimento do código para sitagliptina e placebo. A randomização será feita em blocos de quatro. A vantagem da randomização em bloco é permitir uma distribuição semelhante entre os grupos de quaisquer alterações no desempenho do transplante de ilhotas, como novos regimes de imunossupressão, que possam surgir durante o estudo. Não haverá estratificação. A randomização será feita imediatamente antes da infusão das ilhotas para que os pacientes recebendo placebo ou sitagliptina recebam seus medicamentos antes de receberem as ilhotas.

O sujeito e os investigadores obtendo consentimento, realizando o transplante, prestando cuidados pós-transplante e realizando o clamp hiperglicêmico não saberão se um sujeito está recebendo sitagliptina ou placebo. O placebo será fornecido pela Merck e terá aparência idêntica à sitagliptina. A sitagliptina e o placebo serão armazenados na farmácia do VGH.

Quando um sujeito consentir em participar do estudo, o investigador que obtiver o consentimento entrará em contato com a farmácia. A farmácia abrirá o próximo envelope de randomização e dispensará o medicamento (sitagliptina ou placebo). O fornecimento contínuo da medicação será fornecido pela farmácia na clínica de transplante durante as visitas de acompanhamento de rotina para cuidados pós-transplante.

Assistência ao paciente

Todos os aspectos do procedimento de transplante, terapia imunossupressora e cuidados auxiliares serão realizados conforme descrito (Warnock et al Arch Surg 2005;140:735) e serão semelhantes para todos os pacientes durante o estudo. As indicações para interromper ou reiniciar a insulina são aquelas recomendadas pelo comitê de monitoramento metabólico do Collaborative Islet Transplant Registry. Isso eliminará julgamentos subjetivos do investigador que poderiam afetar um dos desfechos secundários (dose de insulina).

Avaliação de pontos finais

Primária: A capacidade máxima de secreção de insulina será determinada por um clamp de glicose hiperglicêmica, realizado conforme descrito (Al Ghofaili et al Transplantation 2007;83:24). Isso será realizado 3 e 12 meses ± 2 semanas após a infusão das ilhotas, com o sujeito recebendo sitagliptina ou placebo durante esse período. A medicação será interrompida por 48 horas antes do clampeamento para permitir a eliminação. Um resultado positivo sugeriria que a sitagliptina aumentou a massa funcional dos ilhéus, não que atuasse como um secretagogo de curto prazo. Os valores serão expressos tanto em números absolutos quanto divididos pelo número de IE/kg recebidos, pois não está claro na literatura qual é a melhor medida. Um peptídeo C em jejum de linha de base será coletado antes da infusão das ilhotas.

Secundário: Os pacientes são acompanhados de perto após o transplante para manter um controle glicêmico rigoroso. O ajuste de insulina e os alvos de glicose são descritos. A necessidade diária média de insulina na semana anterior ao transplante e na semana anterior à interrupção do estudo será usada para cálculo. Um resultado positivo seria consistente com um aumento na massa funcional das ilhotas ou estimulação ou secreção de insulina.