Sitagliptiinin vaikutus siirteen toimintaan saarekesiirron jälkeen

Hypoteesi: Sitagliptiini, joka on otettu 12 kuukauden ajan saarekeinfuusion jälkeen, parantaa merkittävästi saarekkeiden toimintaa kontrolliryhmään verrattuna.

Tarkoitus: Selvittää, parantaako saarekesolusiirron (ICT) aikana annettu sitagliptiini saarekesiirteen toimintaa 3 ja 12 kuukauden kuluttua siirrosta.

Tutkimussuunnitelma: prospektiivinen, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, yhden keskuksen, lumekontrolloitu tutkimus.

Otoskoon laskeminen ensisijaiselle tulokselle.

Ensisijainen tulos (stimuloitu insuliinin eritys) on jatkuva muuttuja, joka jakautuu normaalisti. Aiemmat puristintutkimuksemme osoittavat noin 20 %:n odotetun keskihajonnan ja haluamme pystyä havaitsemaan 33 %:n nousun. Tulos lasketaan sekä potilaan saaman IE/kg-määrän mukauttamisen kanssa että ilman, koska kirjallisuus ei ole selvä tästä aiheesta. Analyysi tehdään kaksipuolisella t-testillä. Otoskoko on arvioitu käyttämällä Lehrin kaavan likiarvoa 80 % teholle ja 5 %:n kaksipuoliselle merkitsevyystasolle.

m = 16, jossa d = δ δ = 33 %, σ = 20 % d 2 σ Laskelma osoittaa, että 6 potilasta käsiin tai yhteensä 12 potilasta kahteen haaraan.

Sivustomme kyky suorittaa tutkimus

Vuodesta 2003 lähtien olemme tehneet 75 saarekeinfuusiota 31 potilaalle, keskimäärin yksi infuusio kuukaudessa. Olemme yksi Pohjois-Amerikan neljästä aktiivisimmasta sivustosta (muut ovat Edmonton, Miami, Minnesota). Meillä on lista potilaista, jotka ovat aktivoituneet ja odottavat sopivaa saarekkeen luovuttajaa. Odotamme, että suurin osa potilaista päättää osallistua tähän tutkimukseen. Meidän pitäisi helposti pystyä suorittamaan vaaditut 12 saarekeinfuusiota 2 vuoden sisällä. Etuna tämän tutkimuksen suorittamisesta yhdessä terapiassa on kyky pitää vakiona muuttujat, kuten vastaanottajien kelpoisuuskriteerit ja immunosuppressiivisten lääkkeiden valinta, jotka vaihtelevat huomattavasti keskusten välillä. Tämä lähestymistapa lisää mahdollisuuksia, että tutkimuksessa vastataan esitettyyn kysymykseen.

Tukikelpoiset potilaat Tukikelpoisia potilaita ovat siirto-ohjelmamme potilaat, joille on tulossa luovuttajasaarekkeiden infuusio. Ohjelmaamme osallistumisen kriteerit ovat kuvatut (Warnock et al Arch Surg 2005;140:735). Kaikille kelvollisille potilaille tarjotaan mahdollisuus osallistua tutkimukseen. Potilaiden on allekirjoitettava tietoinen suostumus, jonka British Columbian yliopiston kliinisen tutkimuksen eettinen lautakunta on hyväksynyt.

Satunnaistaminen ja sokaisu Satunnaiset luvut luodaan tietokoneella ja sijoitetaan läpinäkymättömiin suljettuihin, numeroituihin kirjekuoriin. Sitagliptiinin ja lumelääkkeen suhde on 1:1. Saarensiirtotiimiin liittyvä apteekki on ainoa tiimin jäsen, joka tuntee sitagliptiinin ja lumelääkkeen koodin. Satunnaistaminen tehdään neljän kappaleen lohkoissa. Lohkosatunnaistuksen etuna on mahdollistaa samanlainen jakautuminen ryhmien kesken saarekesiirron suorituskyvyssä tapahtuville muutoksille, kuten uusille immunosuppressiohoito-ohjelmille, joita saattaa ilmetä tutkimuksen aikana. Mitään kerrostumista ei tule. Satunnaistaminen tehdään juuri ennen saarekeinfuusiota, jotta joko lumelääkettä tai sitagliptiinia saavat potilaat saavat lääkityksensä ennen saarekkeiden saamista.

Potilas ja tutkijat, jotka saavat suostumuksen, suorittavat siirron, tarjoavat transplantaation jälkeistä hoitoa ja suorittavat hyperglykeemisen puristimen, ovat sokeita sen suhteen, saako kohde sitagliptiiniä vai lumelääkettä. Merck toimittaa lumelääkkeen, ja se on ulkonäöltään identtinen sitagliptiinin kanssa. Sitagliptiini ja lumelääke säilytetään VGH-apteekissa.

Kun tutkittava suostuu osallistumaan tutkimukseen, suostumuksen saava tutkija ottaa yhteyttä apteekkiin. Apteekki avaa seuraavan satunnaiskirjekuoren ja jakaa lääkkeet (sitagliptiini tai lumelääke). Elinsiirtoklinikan apteekki huolehtii lääkkeiden jatkuvasta toimituksesta rutiininomaisten seurantakäyntien aikana elinsiirron jälkeistä hoitoa varten.

Potilashoito

Kaikki elinsiirtotoimenpiteen, immunosuppressiivisen hoidon ja liitännäishoidon näkökohdat suoritetaan kuvatulla tavalla (Warnock et al Arch Surg 2005; 140:735) ja ne ovat samanlaisia ​​kaikille potilaille tutkimuksen ajan. Insuliinin käytön lopettamisen tai uudelleen aloittamisen käyttöaiheet ovat Collaborative Islet Transplant Registryn aineenvaihdunnan seurantakomitean suosittelemia. Tämä eliminoi tutkijan subjektiiviset arviot, jotka voivat vaikuttaa johonkin toissijaisista päätepisteistä (insuliiniannos).

Päätepisteiden arviointi

Ensisijainen: Maksimi insuliinin erityskapasiteetti määritetään hyperglykeemisellä glukoosipuristuksella, joka suoritetaan kuvatulla tavalla (Al Ghofaili et ai. Transplantation 2007; 83:24). Tämä tehdään 3 ja 12 kuukautta ± 2 viikkoa saarekeinfuusion jälkeen, ja potilas on saanut joko sitagliptiinia tai lumelääkettä tänä aikana. Lääkitys lopetetaan 48 tunniksi ennen puristinta huuhtoutumisen mahdollistamiseksi. Positiivinen tulos viittaa siihen, että sitagliptiinilla oli lisääntynyt toiminnallinen saarekemassa, ei sen, että se toimisi lyhytaikaisena eritystä lisäävänä aineena. Arvot ilmaistaan ​​sekä absoluuttisina lukuina että jaettuna saadun IE/kg:n määrällä, koska kirjallisuudesta ei ole selvää, kumpi on parempi mittaus. Perustason paasto-C-peptidi vedetään ennen saarekeinfuusiota.

Toissijainen: Potilaita seurataan tarkasti elinsiirron jälkeen tiukan glukoosikontrollin ylläpitämiseksi. Insuliinin säätö ja glukoositavoitteet ovat kuvauksen mukaiset. Laskennassa käytetään keskimääräistä päivittäistä insuliinin tarvetta elinsiirtoa edeltävän viikon ja tutkimuksen lopettamista edeltävän viikon aikana. Positiivinen tulos olisi yhdenmukainen joko toiminnallisen saarekemassan lisääntymisen tai stimulaation tai insuliinin erityksen kanssa.