Efecto de la sitagliptina sobre la función del injerto después del trasplante de islotes

Hipótesis: la sitagliptina tomada durante 12 meses después de una infusión de islotes mejorará significativamente la función de los islotes en comparación con un grupo de control.

Propósito: Determinar si la sitagliptina administrada en el momento de un trasplante de células de los islotes (ICT) mejora la función del injerto de islotes a los 3 y 12 meses posteriores al trasplante.

Diseño del estudio: ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego, de un solo centro, controlado con placebo.

Cálculo del tamaño de la muestra para el resultado primario.

El resultado primario (secreción de insulina estimulada) es una variable continua que se distribuye normalmente. Nuestros estudios de abrazaderas anteriores muestran una desviación estándar esperada de alrededor del 20 % y deseamos poder detectar un aumento del 33 %. El resultado se calculará tanto con como sin ajuste por el número de IE/kg que ha recibido un paciente, ya que la literatura no es clara al respecto. El análisis se realizará mediante una prueba t de dos caras. El tamaño de la muestra se estima utilizando una aproximación de la fórmula de Lehr para una potencia del 80 % y un nivel de significación bilateral del 5 %.

m = 16 donde d = δ δ = 33%, σ = 20% d 2 σ El cálculo indica una necesidad de 6 pacientes por brazo o un total de 12 pacientes para los 2 brazos.

Capacidad de nuestro sitio para realizar el estudio

Desde que comenzamos en 2003, hemos realizado 75 infusiones de islotes en 31 pacientes, con un promedio de una infusión por mes. Somos 1 de los 4 sitios más activos en América del Norte (Edmonton, Miami, Minnesota son los otros). Tenemos una lista de pacientes activados y en espera de un donante de islotes adecuado. Anticipamos que la gran mayoría de los pacientes elegirán participar en este ensayo. Deberíamos poder realizar fácilmente las 12 infusiones de islotes requeridas en 2 años. La ventaja de realizar este estudio en una sola terapia es la posibilidad de mantener constantes variables como los criterios de elegibilidad de los receptores y la elección de fármacos inmunosupresores que difieren considerablemente entre centros. Este enfoque aumenta las posibilidades de que el estudio responda a la pregunta planteada.

Pacientes elegibles Los pacientes elegibles serán aquellos en nuestro programa de trasplante que están a punto de someterse a una infusión de islotes de donantes. Los criterios para ingresar a nuestro programa son los descritos (Warnock et al Arch Surg 2005;140:735). A todos los pacientes elegibles se les ofrecerá la oportunidad de participar en el estudio. Los pacientes deberán firmar un consentimiento informado que ha sido aprobado por la Junta de Ética de Investigación Clínica de la Universidad de Columbia Británica.

Aleatorización y enmascaramiento Los números aleatorios se generarán por computadora y se colocarán en sobres numerados, sellados y opacos. La proporción de sitagliptina y placebo será de 1:1. El farmacéutico asociado con el equipo de trasplante de islotes será el único miembro del equipo con conocimiento del código de sitagliptina y placebo. La aleatorización se realizará en bloques de cuatro. La ventaja de la aleatorización en bloques es que permite una distribución similar entre los grupos de cualquier cambio en el rendimiento del trasplante de islotes, como nuevos regímenes de inmunosupresión, que podría surgir durante el transcurso del estudio. No habrá ninguna estratificación. La aleatorización se realizará justo antes de la infusión de los islotes para que los pacientes que reciben placebo o sitagliptina reciban su medicación antes de recibir los islotes.

El sujeto y los investigadores que obtengan el consentimiento, realicen el trasplante, brinden atención posterior al trasplante y realicen el pinzamiento hiperglucémico no sabrán si un sujeto está recibiendo sitagliptina o placebo. Merck suministrará el placebo y tendrá una apariencia idéntica a la sitagliptina. La sitagliptina y el placebo se almacenarán en la farmacia de VGH.

Cuando un sujeto consiente en participar en el estudio, el investigador que obtenga el consentimiento se pondrá en contacto con la farmacia. La farmacia abrirá el siguiente sobre de aleatorización y dispensará el medicamento (sitagliptina o placebo). La farmacia de la clínica de trasplante proporcionará un suministro continuo del medicamento durante las visitas de seguimiento de rutina para la atención posterior al trasplante.

Atencion al paciente

Todos los aspectos del procedimiento de trasplante, la terapia inmunosupresora y la atención auxiliar se realizarán como se describe (Warnock et al Arch Surg 2005;140:735) y serán similares para todos los pacientes durante la duración del estudio. Las indicaciones para suspender o reiniciar la insulina son las recomendadas por el comité de seguimiento metabólico del Collaborative Islet Transplant Registry. Esto eliminará los juicios subjetivos del investigador que podrían afectar uno de los criterios de valoración secundarios (dosis de insulina).

Evaluación de puntos finales

Primario: la capacidad secretora máxima de insulina se determinará mediante una pinza de glucosa hiperglucémica, realizada como se describe (Al Ghofaili et al Transplantation 2007;83:24). Esto se realizará a los 3 y 12 meses ± 2 semanas después de la infusión de los islotes, habiendo recibido el sujeto sitagliptina o placebo durante este período. El medicamento se suspenderá durante 48 horas antes de la pinza para permitir el lavado. Un resultado positivo sugeriría que la sitagliptina había aumentado la masa funcional de los islotes, no que estuviera actuando como un secretagogo a corto plazo. Los valores se expresarán tanto como números absolutos como divididos por el número de IE/kg recibido, ya que no está claro en la literatura cuál es la mejor medida. Se extraerá un péptido C en ayunas de referencia antes de la infusión de los islotes.

Secundario: los pacientes son seguidos de cerca después del trasplante para mantener un control estricto de la glucosa. El ajuste de insulina y los objetivos de glucosa son como se describe. Para el cálculo se utilizará el requerimiento diario promedio de insulina en la semana anterior al trasplante y en la semana anterior a la finalización del estudio. Un resultado positivo sería consistente con un aumento en la masa funcional de los islotes o con una estimulación o secreción de insulina.