Wpływ sitagliptyny na funkcję przeszczepu po przeszczepie wysepek

Hipoteza: Sitagliptyna przyjmowana przez 12 miesięcy po infuzji wysp trzustkowych znacznie poprawi funkcję wysp trzustkowych w porównaniu z grupą kontrolną.

Cel: Określenie, czy sitagliptyna podawana w czasie przeszczepu komórek wysp trzustkowych (ICT) skutkuje poprawą funkcji przeszczepu wysp trzustkowych po 3 i 12 miesiącach od przeszczepu.

Projekt badania: prospektywne, randomizowane, podwójnie ślepe, jednoośrodkowe badanie kontrolowane placebo.

Obliczenie wielkości próby dla pierwotnego wyniku.

Główny wynik (stymulowane wydzielanie insuliny) jest zmienną ciągłą o rozkładzie normalnym. Nasze poprzednie badania cęgowe pokazują oczekiwane odchylenie standardowe na poziomie około 20% i chcielibyśmy móc wykryć wzrost o 33%. Wynik zostanie obliczony zarówno z korektą, jak i bez korekty o liczbę IE / kg, którą otrzymał pacjent, ponieważ literatura nie jest jasna w tej kwestii. Analiza zostanie przeprowadzona za pomocą dwustronnego testu t. Liczebność próby oszacowano za pomocą przybliżenia wzoru Lehra dla mocy 80% i dwustronnego poziomu istotności 5%.

m = 16 gdzie d = δ δ = 33%, σ = 20% d 2 σ Obliczenia wskazują na potrzebę 6 pacjentów na ramię lub łącznie 12 pacjentów na 2 ramiona.

Zdolność naszej witryny do przeprowadzenia badania

Od 2003 roku wykonaliśmy 75 infuzji wysp trzustkowych u 31 pacjentów, średnio jeden wlew miesięcznie. Jesteśmy jednym z 4 najbardziej aktywnych miejsc w Ameryce Północnej (pozostałe to Edmonton, Miami, Minnesota). Mamy listę pacjentów aktywowanych i czekających na odpowiedniego dawcę wysepek. Przewidujemy, że zdecydowana większość pacjentów zdecyduje się wziąć udział w tym badaniu. Bez problemu powinniśmy być w stanie wykonać wymagane 12 infuzji wysepek w ciągu 2 lat. Zaletą wykonania tego badania w pojedynczej terapii jest możliwość zachowania stałych zmiennych, takich jak kryteria kwalifikacji biorców i wybór leków immunosupresyjnych, które różnią się znacznie między ośrodkami. Takie podejście zwiększa szanse, że badanie udzieli odpowiedzi na postawione pytanie.

Kwalifikujący się pacjenci Kwalifikujący się pacjenci to pacjenci biorący udział w naszym programie przeszczepów, którzy mają przejść infuzję wysepek dawcy. Kryteria przystąpienia do naszego programu są takie, jak opisano (Warnock i in. Arch Surg 2005;140:735). Wszyscy kwalifikujący się pacjenci otrzymają szansę na udział w badaniu. Pacjenci będą musieli podpisać świadomą zgodę, która została zatwierdzona przez Radę Etyki Badań Klinicznych Uniwersytetu Kolumbii Brytyjskiej.

Randomizacja i oślepianie Losowe liczby będą generowane komputerowo i umieszczane w nieprzezroczystych, zapieczętowanych, ponumerowanych kopertach. Stosunek sitagliptyny i placebo będzie wynosił 1:1. Farmaceuta związany z zespołem przeszczepu wysp trzustkowych będzie jedynym członkiem zespołu znającym kod dla sitagliptyny i placebo. Randomizacja zostanie przeprowadzona w blokach po cztery. Zaletą randomizacji blokowej jest umożliwienie podobnego rozkładu między grupami wszelkich zmian w działaniu przeszczepu wysepek, takich jak nowe schematy immunosupresji, które mogą pojawić się w trakcie badania. Nie będzie żadnej stratyfikacji. Randomizacja zostanie przeprowadzona tuż przed infuzją z wysepek, tak aby pacjenci otrzymujący placebo lub sitagliptynę otrzymali lek przed otrzymaniem wysepek.

Pacjent i badacze uzyskujący zgodę, wykonujący przeszczep, zapewniający opiekę po przeszczepie i wykonujący klamrę hiperglikemiczną nie będą wiedzieć, czy pacjent otrzymuje sitagliptynę czy placebo. Placebo będzie dostarczane przez firmę Merck i będzie wyglądać identycznie jak sitagliptyna. Sitagliptyna i placebo będą przechowywane w aptece VGH.

Gdy osoba wyrazi zgodę na udział w badaniu, badacz uzyskujący zgodę skontaktuje się z apteką. Apteka otworzy następną kopertę randomizacyjną i wyda lek (sitagliptynę lub placebo). Bieżące zaopatrzenie w leki zapewni apteka w poradni transplantacyjnej podczas rutynowych wizyt kontrolnych w ramach opieki potransplantacyjnej.

Cierpliwa opieka

Wszystkie aspekty procedury transplantacji, terapii immunosupresyjnej i opieki pomocniczej będą przeprowadzane zgodnie z opisem (Warnock i in. Arch Surg 2005;140:735) i będą podobne dla wszystkich pacjentów w czasie trwania badania. Wskazania do przerwania lub wznowienia podawania insuliny są zalecane przez komitet monitorujący metabolizm Collaborative Islet Transplant Registry. Pozwoli to wyeliminować subiektywne oceny badacza, które mogłyby wpłynąć na jeden z drugorzędowych punktów końcowych (dawkę insuliny).

Ocena punktów końcowych

Pierwszorzędowa: Maksymalna zdolność wydzielania insuliny zostanie określona za pomocą klamry hiperglikemicznej glukozy, przeprowadzonej zgodnie z opisem (Al Ghofaili i in. Transplantation 2007;83:24). Zostanie to przeprowadzone po 3 i 12 miesiącach ± ​​2 tygodnie po infuzji wysepek, przy czym osobnik otrzymał w tym okresie albo sitagliptynę, albo placebo. Lek zostanie zatrzymany na 48 godzin przed zaciskiem, aby umożliwić wypłukanie. Pozytywny wynik sugerowałby, że sitagliptyna zwiększyła funkcjonalną masę wysepek, a nie, że działała jako krótkotrwały środek pobudzający wydzielanie. Wartości zostaną wyrażone zarówno jako liczby bezwzględne, jak i podzielone przez liczbę otrzymanych IE/kg, ponieważ z literatury nie wynika jasno, który pomiar jest lepszy. Wyjściowy peptyd C na czczo zostanie pobrany przed infuzją z wysepek.

Wtórne: Pacjenci są ściśle obserwowani po przeszczepie, aby utrzymać ścisłą kontrolę poziomu glukozy. Dostosowanie insuliny i docelowe poziomy glukozy są zgodne z opisem. Do obliczeń zostanie wykorzystane średnie dzienne zapotrzebowanie na insulinę w tygodniu przed przeszczepem iw tygodniu przed przerwaniem badania. Dodatni wynik byłby zgodny ze wzrostem funkcjonalnej masy wysepek lub stymulacją lub wydzielaniem insuliny.