Effetto di Sitagliptin sulla funzione dell'innesto dopo il trapianto di isole

Ipotesi: Sitagliptin assunto per 12 mesi dopo un'infusione di isole migliorerà significativamente la funzione delle isole rispetto a un gruppo di controllo.

Obiettivo: determinare se il sitagliptin somministrato al momento di un trapianto di cellule insulari (ICT) determina un miglioramento della funzione dell'innesto di isole a 3 e 12 mesi dopo il trapianto.

Disegno dello studio: studio prospettico, randomizzato, in doppio cieco, monocentrico, controllato con placebo.

Calcolo della dimensione del campione per l'esito primario.

L'outcome primario (secrezione di insulina stimolata) è una variabile continua normalmente distribuita. I nostri precedenti studi sul clamp mostrano una deviazione standard prevista di circa il 20% e desideriamo essere in grado di rilevare un aumento del 33%. Il risultato sarà calcolato sia con che senza aggiustamento per il numero di IE/kg che un paziente ha ricevuto, poiché la letteratura non è chiara su questo argomento. L'analisi sarà effettuata utilizzando un test t a due code. La dimensione del campione è stimata utilizzando un'approssimazione della formula di Lehr per una potenza dell'80% e un livello di significatività a due code del 5%.

m = 16 dove d = δ δ = 33%, σ = 20% d 2 σ Il calcolo indica una necessità di 6 pazienti per braccio o un totale di 12 pazienti per i 2 bracci.

Capacità del nostro sito di eseguire lo studio

Dall'inizio del 2003, abbiamo eseguito 75 infusioni di isole in 31 pazienti, con una media di un'infusione al mese. Siamo 1 dei 4 siti più attivi in ​​Nord America (Edmonton, Miami, Minnesota sono gli altri). Abbiamo una lista di pazienti attivati ​​e in attesa di un donatore di isole adatto. Prevediamo che la grande maggioranza dei pazienti sceglierà di partecipare a questo studio. Dovremmo essere facilmente in grado di eseguire le 12 infusioni di isole necessarie entro 2 anni. Il vantaggio di eseguire questo studio in un'unica terapia è la capacità di mantenere variabili costanti come i criteri di ammissibilità per i riceventi e la scelta dei farmaci immunosoppressivi che differiscono notevolmente tra i centri. Questo approccio aumenta le possibilità che lo studio risponda alla domanda posta.

Pazienti idonei I pazienti idonei saranno quelli nel nostro programma di trapianto che stanno per sottoporsi a un'infusione di isole del donatore. I criteri per entrare nel nostro programma sono quelli descritti (Warnock et al Arch Surg 2005;140:735). A tutti i pazienti idonei verrà offerta la possibilità di entrare nello studio. I pazienti dovranno firmare un consenso informato che è stato approvato dal Clinical Research Ethics Board dell'Università della British Columbia.

Randomizzazione e accecamento I numeri casuali saranno generati dal computer e inseriti in buste opache sigillate e numerate. Il rapporto tra sitagliptin e placebo sarà 1:1. Il farmacista associato al team di trapianto di isole sarà l'unico membro del team a conoscenza del codice per sitagliptin e placebo. La randomizzazione sarà effettuata in blocchi di quattro. Il vantaggio della randomizzazione a blocchi è quello di consentire una distribuzione simile tra i gruppi di eventuali cambiamenti nelle prestazioni del trapianto di isole, come nuovi regimi di immunosoppressione, che potrebbero insorgere nel corso dello studio. Non ci sarà alcuna stratificazione. La randomizzazione verrà effettuata appena prima dell'infusione delle isole in modo che i pazienti che ricevono placebo o sitagliptin ricevano il loro farmaco prima di ricevere le isole.

Il soggetto e gli investigatori che ottengono il consenso, eseguono il trapianto, forniscono assistenza post-trapianto ed eseguono il morsetto iperglicemico saranno ciechi sul fatto che un soggetto stia ricevendo sitagliptin o placebo. Il placebo sarà fornito da Merck e avrà un aspetto identico a sitagliptin. Sitagliptin e il placebo saranno conservati nella farmacia VGH.

Quando un soggetto acconsente a partecipare allo studio, lo sperimentatore che ottiene il consenso contatterà la farmacia. La farmacia aprirà la successiva busta di randomizzazione e somministrerà il farmaco (sitagliptin o placebo). La fornitura continua del farmaco sarà fornita dalla farmacia nella clinica dei trapianti durante le visite di follow-up di routine per le cure post-trapianto.

Cura del paziente

Tutti gli aspetti della procedura di trapianto, terapia immunosoppressiva e cure accessorie saranno eseguiti come descritto (Warnock et al Arch Surg 2005;140:735) e saranno simili per tutti i pazienti per tutta la durata dello studio. Le indicazioni per interrompere o riprendere l'insulina sono quelle raccomandate dal comitato di monitoraggio metabolico del Registro collaborativo dei trapianti di isole. Ciò eliminerà i giudizi soggettivi dello sperimentatore che potrebbero influenzare uno degli endpoint secondari (dose di insulina).

Valutazione degli endpoint

Primario: La massima capacità secretoria dell'insulina sarà determinata mediante un clamp di glucosio iperglicemico, eseguito come descritto (Al Ghofaili et al Transplantation 2007;83:24). Questo verrà eseguito a 3 e 12 mesi ± 2 settimane dopo l'infusione di isole, con il soggetto che ha ricevuto sitagliptin o placebo durante questo periodo. Il farmaco verrà interrotto per 48 ore prima del morsetto per consentire il lavaggio. Un risultato positivo suggerirebbe che sitagliptin ha aumentato la massa funzionale delle isole, non che agisse come secretagogo a breve termine. I valori saranno espressi sia come numeri assoluti sia come divisi per il numero di IE/kg ricevuti in quanto non è chiaro dalla letteratura quale sia la misura migliore. Prima dell'infusione delle isole verrà prelevato un peptide C a digiuno di base.

Secondario: i pazienti vengono seguiti da vicino dopo il trapianto per mantenere uno stretto controllo del glucosio. La regolazione dell'insulina e gli obiettivi glicemici sono come descritti. Per il calcolo verrà utilizzato il fabbisogno medio giornaliero di insulina nella settimana prima del trapianto e nella settimana prima dell'interruzione dello studio. Un risultato positivo sarebbe coerente con un aumento della massa funzionale delle isole o con la stimolazione o la secrezione di insulina.