Wirkung von Sitagliptin auf die Transplantatfunktion nach Inseltransplantation

Hypothese: Sitagliptin, das 12 Monate lang nach einer Inselinfusion eingenommen wird, wird die Inselfunktion im Vergleich zu einer Kontrollgruppe signifikant verbessern.

Zweck: Bestimmung, ob die Gabe von Sitagliptin zum Zeitpunkt einer Inselzelltransplantation (ICT) 3 und 12 Monate nach der Transplantation zu einer verbesserten Funktion des Inseltransplantats führt.

Studiendesign: prospektive, randomisierte, doppelblinde, monozentrische, placebokontrollierte Studie.

Berechnung der Stichprobengröße für das primäre Ergebnis.

Das primäre Ergebnis (stimulierte Insulinsekretion) ist eine kontinuierliche Variable, die normalverteilt ist. Unsere bisherigen Klemmstudien zeigen eine erwartete Standardabweichung von etwa 20 % und wir möchten eine Steigerung von 33 % feststellen können. Das Ergebnis wird sowohl mit als auch ohne Anpassung für die Anzahl der IE / kg, die ein Patient erhalten hat, berechnet, da die Literatur zu diesem Thema nicht eindeutig ist. Die Analyse erfolgt mit einem zweiseitigen t-Test. Die Stichprobengröße wird unter Verwendung einer Annäherung der Lehr-Formel für 80 % Trennschärfe und zweiseitiges Signifikanzniveau von 5 % geschätzt.

m = 16 mit d = δ δ = 33 %, σ = 20 % d 2 σ Die Berechnung ergibt einen Bedarf von 6 Patienten pro Arm oder insgesamt 12 Patienten für die 2 Arme.

Fähigkeit unserer Website, die Studie durchzuführen

Seit Beginn im Jahr 2003 haben wir 75 Inselinfusionen bei 31 Patienten durchgeführt, durchschnittlich eine Infusion pro Monat. Wir sind einer der 4 aktivsten Standorte in Nordamerika (Edmonton, Miami, Minnesota sind die anderen). Wir haben eine Liste von Patienten, die aktiviert sind und auf einen geeigneten Inselspender warten. Wir gehen davon aus, dass sich die große Mehrheit der Patienten für die Teilnahme an dieser Studie entscheiden wird. Wir sollten problemlos in der Lage sein, die erforderlichen 12 Inselinfusionen innerhalb von 2 Jahren durchzuführen. Der Vorteil der Durchführung dieser Studie in einer einzigen Therapie besteht in der Möglichkeit, konstante Variablen wie die Eignungskriterien für die Empfänger und die Wahl der immunsuppressiven Medikamente, die sich zwischen den Zentren erheblich unterscheiden, beizubehalten. Diese Vorgehensweise erhöht die Chancen, dass die gestellte Frage durch die Studie beantwortet wird.

Geeignete Patienten Geeignete Patienten sind diejenigen in unserem Transplantationsprogramm, die sich einer Infusion von Spenderinseln unterziehen werden. Die Kriterien für die Aufnahme in unser Programm sind wie beschrieben (Warnock et al. Arch Surg 2005;140:735). Allen geeigneten Patienten wird die Möglichkeit geboten, an der Studie teilzunehmen. Die Patienten müssen eine Einverständniserklärung unterzeichnen, die vom Clinical Research Ethics Board der University of British Columbia genehmigt wurde.

Randomisierung und Verblindung Zufallszahlen werden computergeneriert und in undurchsichtige, versiegelte, nummerierte Umschläge gesteckt. Das Verhältnis von Sitagliptin und Placebo beträgt 1:1. Der mit dem Inseltransplantationsteam verbundene Apotheker ist das einzige Teammitglied mit Kenntnis des Codes für Sitagliptin und Placebo. Die Randomisierung erfolgt in Viererblöcken. Der Vorteil der Block-Randomisierung besteht darin, eine ähnliche Verteilung von Änderungen in der Leistung der Inseltransplantation, wie z. B. neue Immunsuppressionsschemata, die im Verlauf der Studie auftreten könnten, auf die Gruppen zu ermöglichen. Es findet keine Schichtung statt. Die Randomisierung erfolgt unmittelbar vor der Inselinfusion, sodass Patienten, die entweder Placebo oder Sitagliptin erhalten, ihre Medikamente erhalten, bevor sie Inseln erhalten.

Der Proband und die Prüfer, die die Zustimmung erhalten, die Transplantation durchführen, die Nachsorge nach der Transplantation durchführen und die hyperglykämische Klemme durchführen, wissen nicht, ob ein Proband Sitagliptin oder Placebo erhält. Das Placebo wird von Merck geliefert und sieht identisch aus mit Sitagliptin. Sitagliptin und das Placebo werden in der VGH-Apotheke gelagert.

Wenn ein Proband der Teilnahme an der Studie zustimmt, kontaktiert der Prüfarzt, der die Zustimmung einholt, die Apotheke. Die Apotheke öffnet den nächsten Randomisierungsumschlag und gibt das Medikament (Sitagliptin oder Placebo) aus. Die fortlaufende Versorgung mit Medikamenten wird von der Apotheke in der Transplantationsklinik während der routinemäßigen Nachsorgeuntersuchungen für die Nachsorge nach der Transplantation bereitgestellt.

Patientenversorgung

Alle Aspekte des Transplantationsverfahrens, der immunsuppressiven Therapie und der begleitenden Pflege werden wie beschrieben durchgeführt (Warnock et al. Arch Surg 2005;140:735) und für die Dauer der Studie für alle Patienten ähnlich sein. Die Indikationen für das Absetzen oder Wiedereinsetzen von Insulin sind diejenigen, die vom Metabolic Monitoring Committee des Collaborative Islet Transplant Registry empfohlen werden. Dadurch werden subjektive Beurteilungen des Prüfarztes, die einen der sekundären Endpunkte (Insulindosis) beeinflussen könnten, eliminiert.

Bewertung von Endpunkten

Primär: Die maximale Insulinsekretionskapazität wird durch eine hyperglykämische Glukoseklemme bestimmt, die wie beschrieben durchgeführt wird (Al Ghofaili et al. Transplantation 2007;83:24). Dies wird 3 und 12 Monate ± 2 Wochen nach der Inselinfusion durchgeführt, wobei der Proband während dieses Zeitraums entweder Sitagliptin oder Placebo erhalten hat. Das Medikament wird für 48 Stunden vor der Klemme gestoppt, um eine Auswaschung zu ermöglichen. Ein positives Ergebnis würde darauf hindeuten, dass Sitagliptin eine erhöhte funktionelle Inselmasse aufweist, nicht aber, dass es als kurzfristiges Sekretagogum wirkt. Die Werte werden sowohl als absolute Zahlen ausgedrückt als auch dividiert durch die Anzahl der erhaltenen IE / kg, da aus der Literatur nicht klar hervorgeht, welches die bessere Messung ist. Vor der Inselinfusion wird ein Basislinien-Nüchtern-C-Peptid gezogen.

Sekundär: Die Patienten werden nach der Transplantation engmaschig überwacht, um eine strenge Glukosekontrolle aufrechtzuerhalten. Insulinanpassung und Glukoseziele sind wie beschrieben. Zur Berechnung wird der durchschnittliche tägliche Insulinbedarf in der Woche vor der Transplantation und in der Woche vor Beendigung der Studie herangezogen. Ein positives Ergebnis würde entweder mit einer Zunahme der funktionellen Inselmasse oder einer Stimulation oder Insulinsekretion übereinstimmen.