Zkouška neoadjuvantní konformní radioterapie plus sorafenib pro pacienty se sarkomem měkkých tkání končetiny a tělesné stěny

Pacienti budou dostávat neoadjuvantní sorafenib (vyšetřovací činidlo) v kombinaci s předoperační zevní konformní radioterapií (50 Gy ve 25 frakcích) pro lokalizované velké sarkomy měkkých tkání končetiny a tělesné stěny před resekcí s kurativním záměrem. Sorafenib je cílená látka schválená FDA pro pacienty s renálním karcinomem a hepatocelulárním karcinomem. Předběžné údaje naznačují aktivitu sorafenibu proti sarkomu měkkých tkání u metastáz. O bezpečnosti a účinnosti sorafenibu v kombinaci s radioterapií jsou k dispozici omezené údaje.

Část studie fáze I bude usilovat o stanovení bezpečnosti sorafenibu a radioterapie v neoadjuvantní léčbě sarkomů měkkých tkání končetin a tělesné stěny. Část studie fáze II se zaměří na stanovení míry patologické téměř kompletní/úplné odpovědi (≥ 95 % nádorové nekrózy) této multimodální terapie. Molekulární a dynamické MRI studie se zvýšeným kontrastem budou usilovat o stanovení korelativních biologických a zobrazovacích markerů odpovědi a/nebo rezistence na tuto terapii.

Při léčbě pacientů se sarkomem měkkých tkání (STS) končetiny a stěny těla existují významné problémy. Mezi hlavní terapeutické cíle pro všechny pacienty patří lokální kontrola onemocnění, maximalizace funkce končetiny a vyhnutí se terapeutické morbiditě. Standardní přístup u pacientů s STS je založen na radikální resekci s širokými okraji v kombinaci se zevním ozářením. Ačkoli se míra lokální kontroly v tomto nastavení pohybuje od 85 do 90 %, pacienti zůstávají v riziku značné morbidity z této multimodalitní terapie. Kromě toho, navzdory účinné lokální terapii s chirurgickým zákrokem a ozařováním, přibližně 50 % pacientů s STS vysokého stupně zemře na onemocnění do 5 let od diagnózy.

Experimentální data a zkušenosti z jiných solidních nádorů naznačují významný synergický efekt, když jsou antiangiogenní cílené terapie, jako je sorafenib, kombinovány s radioterapií (RT). Nadprodukce angiogenních faktorů ve vaskulatuře nádoru vede k neuspořádané/špatně regulované perfuzi nádoru, která se po podání antiangiogenních činidel zřejmě normalizuje. To zase umožňuje zlepšené dodávání a citlivost na cytotoxická činidla, což je zvláště důležité u RT, protože hypoxie je klíčovým mechanismem rezistence vůči této modalitě. Předběžná klinická data u karcinomu rekta a maligních mozkových nádorů prokázala slibné výsledky z kombinace antiangiogenních činidel a RT s ohledem na downstaging primárního nádoru, lokální kontrolu nádoru a zlepšené přežití bez progrese. Angiogenní faktory jsou upregulovány u pacientů s STS a antiangiogenní látky vykazují aktivitu proti STS v metastatickém nastavení.

V důsledku toho navrhujeme zhodnotit předoperační kombinovanou modalitu sorafenibu a konformní RT u pacientů s STS končetiny a tělesné stěny v prospektivní klinické studii fáze I/II. Klíčovými koncovými body budou bezpečnost a toxicita ve studii fáze I a patologická odpověď ve studii fáze II. Další koncové body budou zahrnovat molekulární a funkční zobrazovací korelační studie biomarkerů odpovědi a rezistence na léčbu.

Předpokládáme, že tato kombinace bude bezpečná a zvýší patologickou nekrózu v primárním nádoru v době chirurgické resekce, což se promítne do zmenšeného objemu resekované tkáně, zlepšení lokální kontroly onemocnění a nakonec zlepšení přežití bez onemocnění. Funkční zobrazovací studie (dynamická kontrastní MRI) a molekulární vyšetření nádorové tkáně a séra před a po léčbě umožní korelaci změn krevního toku nádoru, hypoxických transkripčních faktorů, fosforylované ERK a angiogenních markerů se stupněm nekrózy nádoru. po léčbě předoperačním sorafenibem a radioterapií.