Badanie neoadjuwantowej konformalnej radioterapii plus sorafenib u pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich kończyn i ściany ciała

Pacjenci otrzymają neoadiuwantowy sorafenib (lek badany) w połączeniu z przedoperacyjną konformalną radioterapią wiązką zewnętrzną (50 Gy w 25 frakcjach) w przypadku miejscowych, dużych mięsaków tkanek miękkich kończyn i ściany ciała przed resekcją z zamiarem wyleczenia. Sorafenib jest zatwierdzonym przez FDA lekiem celowanym dla pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym i rakiem wątrobowokomórkowym. Wstępne dane sugerują działanie sorafenibu na mięsaki tkanek miękkich w przebiegu przerzutów. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności sorafenibu w skojarzeniu z radioterapią.

Część I fazy badania będzie miała na celu ustalenie bezpieczeństwa stosowania sorafenibu i radioterapii w leczeniu neoadjuwantowym mięsaków tkanek miękkich kończyn i ściany ciała. Część fazy II badania będzie miała na celu określenie wskaźnika patologicznej odpowiedzi prawie całkowitej/całkowitej (≥ 95% martwicy nowotworu) tej multimodalnej terapii. Molekularne i dynamiczne badania MRI ze wzmocnieniem kontrastowym będą miały na celu ustalenie skorelowanych biologicznych i obrazowych markerów odpowiedzi i/lub oporności na tę terapię.

Istnieją poważne wyzwania w leczeniu pacjentów z mięsakiem tkanek miękkich (MTM) kończyn i ściany ciała. Główne cele terapeutyczne dla wszystkich pacjentów obejmują miejscową kontrolę choroby, maksymalizację funkcji kończyn i unikanie chorobowości terapeutycznej. Standardowe postępowanie u pacjentów z MTM opiera się na radykalnej resekcji z szerokimi marginesami w połączeniu z promieniowaniem wiązką zewnętrzną. Chociaż wskaźniki kontroli miejscowej w tym ustawieniu wahają się od 85 do 90%, pacjenci nadal są narażeni na znaczną chorobowość z powodu tej multimodalnej terapii. Ponadto, pomimo skutecznej terapii miejscowej z chirurgią i radioterapią, około 50% pacjentów z MTM wysokiego stopnia umrze z powodu choroby w ciągu 5 lat od postawienia diagnozy.

Dane eksperymentalne i doświadczenia z innymi guzami litymi sugerują znaczący efekt synergistyczny, gdy antyangiogenne terapie celowane, takie jak sorafenib, są łączone z radioterapią (RT). Nadprodukcja czynników angiogennych w układzie naczyniowym guza prowadzi do zaburzenia/słabo uregulowanej perfuzji guza, która wydaje się normalizować po podaniu środków antyangiogennych. To z kolei umożliwia lepsze dostarczanie i podatność na środki cytotoksyczne, co jest szczególnie ważne w przypadku RT, ponieważ niedotlenienie jest kluczowym mechanizmem oporności na tę metodę. Wstępne dane kliniczne dotyczące raka odbytnicy i złośliwych guzów mózgu wykazały obiecujące wyniki połączenia środków antyangiogennych i RT w odniesieniu do obniżenia stopnia zaawansowania guza pierwotnego, miejscowej kontroli guza i poprawy przeżycia wolnego od progresji. Czynniki angiogenne są regulowane w górę u pacjentów z MTM, a środki antyangiogenne wykazują aktywność przeciwko MTM w przypadku przerzutów.

W związku z tym proponujemy ocenę przedoperacyjnej połączonej modalności sorafenibu i konformalnej RT u pacjentów z MTM kończyny i ściany ciała w prospektywnym badaniu klinicznym fazy I/II. Kluczowymi punktami końcowymi będą bezpieczeństwo i toksyczność w badaniu fazy I oraz odpowiedź patologiczna w badaniu fazy II. Dodatkowe punkty końcowe będą obejmowały obrazowanie molekularne i czynnościowe badania korelacyjne biomarkerów odpowiedzi i oporności na leczenie.

Stawiamy hipotezę, że ta kombinacja będzie bezpieczna i zwiększy martwicę patologiczną w obrębie guza pierwotnego w czasie resekcji chirurgicznej, co przełoży się na zmniejszenie objętości wyciętej tkanki, poprawę miejscowej kontroli choroby i ostatecznie poprawę przeżycia wolnego od choroby. Funkcjonalne badania obrazowe (dynamiczny rezonans magnetyczny ze wzmocnieniem kontrastowym) oraz badanie molekularne tkanki guza i surowicy przed i po leczeniu pozwolą na korelację zmian w przepływie krwi w guzie, czynnikach transkrypcyjnych niedotlenienia, fosforylowanej ERK i markerach angiogennych do stopnia martwicy guza po leczeniu przedoperacyjnym sorafenibem i radioterapią.