Ensaio de radioterapia conformal neoadjuvante mais sorafenibe para pacientes com sarcoma de partes moles de extremidade e parede corporal

Os pacientes receberão sorafenibe neoadjuvante (agente experimental) em combinação com radioterapia conformada de feixe externo pré-operatório (50 Gy em 25 frações) para grandes sarcomas de tecidos moles localizados da extremidade e parede do corpo antes da ressecção com intenção curativa. O sorafenibe é um agente direcionado aprovado pela FDA para pacientes com carcinoma de células renais e carcinoma hepatocelular. Dados preliminares sugerem atividade do sorafenibe contra o sarcoma de tecidos moles no cenário metastático. Dados limitados estão disponíveis sobre a segurança e eficácia do sorafenibe em combinação com radioterapia.

A parte da Fase I do estudo buscará estabelecer a segurança do sorafenibe e da radioterapia no cenário neoadjuvante para sarcomas de partes moles das extremidades e da parede corporal. A parte da Fase II do estudo terá como objetivo determinar a taxa de resposta patológica quase completa/completa (≥ 95% de necrose tumoral) desta terapia multimodal. Estudos moleculares e dinâmicos de ressonância magnética com contraste procurarão estabelecer marcadores biológicos e de imagem correlativos de resposta e/ou resistência a esta terapia.

Existem desafios significativos no tratamento de pacientes com sarcoma de partes moles (STS) das extremidades e da parede corporal. Os principais objetivos terapêuticos para todos os pacientes incluem controle local da doença, maximização da função do membro e prevenção da morbidade terapêutica. A abordagem padrão para pacientes com STS tem sido baseada na ressecção radical com margens amplas em combinação com radiação de feixe externo. Embora as taxas de controle local nesse cenário variem de 85 a 90%, os pacientes permanecem em risco de morbidade substancial dessa terapia multimodal. Além disso, apesar da terapia local eficaz com cirurgia e radiação, aproximadamente 50% dos pacientes com STS de alto grau morrerão da doença dentro de 5 anos após o diagnóstico.

Os dados experimentais e a experiência de outros tumores sólidos sugerem um efeito sinérgico significativo quando terapias antiangiogênicas direcionadas, como o sorafenibe, são combinadas com radioterapia (RT). A superprodução de fatores angiogênicos na vasculatura tumoral leva à perfusão tumoral desordenada/mal regulada, que parece normalizar após a administração de agentes antiangiogênicos. Isso, por sua vez, permite uma melhor entrega e suscetibilidade a agentes citotóxicos, o que é particularmente importante na RT, uma vez que a hipóxia é um mecanismo chave de resistência a essa modalidade. Dados clínicos preliminares em câncer retal e tumores cerebrais malignos demonstraram resultados promissores da combinação de agentes antiangiogênicos e RT com relação ao downstaging do tumor primário, controle local do tumor e melhor sobrevida livre de progressão. Os fatores angiogênicos são regulados positivamente em pacientes com STS, e os agentes antiangiogênicos demonstram atividade contra STS no cenário metastático.

Consequentemente, propomos avaliar o sorafenib de modalidade combinada pré-operatória e RT conformada em pacientes com STS da extremidade e parede corporal em um ensaio clínico prospectivo de Fase I/II. Os principais pontos finais serão segurança e toxicidade no estudo de Fase I e resposta patológica no estudo de Fase II. Pontos finais adicionais incluirão estudos correlativos de imagem molecular e funcional de biomarcadores de resposta e resistência ao tratamento.

Nossa hipótese é que essa combinação será segura e aumentará a necrose patológica dentro do tumor primário no momento da ressecção cirúrgica, traduzindo-se em volume reduzido de tecido ressecado, melhor controle local da doença e, finalmente, melhor sobrevida livre de doença. Estudos de imagem funcional (ressonância magnética com contraste dinâmico) e exame molecular de tecido tumoral pré e pós-tratamento e soro permitirão a correlação de alterações no fluxo sanguíneo tumoral, fatores de transcrição de hipóxia, ERK fosforilado e marcadores angiogênicos com o grau de necrose tumoral após o tratamento com sorafenibe pré-operatório e radioterapia.