Neoadjuvanttikonformaalisen sädehoidon ja sorafenibin kokeilu potilaille, joilla on pehmytkudossarkooma raajoissa ja vartalon seinämissä

Potilaat saavat neoadjuvanttia sorafenibia (tutkimusaine) yhdessä preoperatiivisen ulkoisen säteen konformaalisen sädehoidon kanssa (50 Gy 25 fraktiossa) raajojen ja kehon seinämän paikallisiin, suuriin pehmytkudossarkoomiin ennen hoitotarkoituksessa tehtävää resektiota. Sorafenibi on FDA:n hyväksymä kohdeaine potilaille, joilla on munuaissolusyöpä ja hepatosellulaarinen karsinooma. Alustavat tiedot viittaavat sorafenibin tehoon pehmytkudossarkooman hoidossa metastaattisissa olosuhteissa. Sorafenibin turvallisuudesta ja tehosta yhdessä sädehoidon kanssa on saatavilla rajoitetusti tietoa.

Kokeen I vaiheen osassa pyritään varmistamaan sorafenibin ja sädehoidon turvallisuus raajojen ja kehon seinämän pehmytkudossarkoomien neoadjuvanttihoidossa. Kokeen vaiheen II osassa pyritään määrittämään tämän multimodaalisen hoidon patologinen lähes täydellinen/täydellinen vasteprosentti (≥ 95 % kasvainnekroosi). Molekyylisillä ja dynaamisilla kontrastitehosteilla MRI-tutkimuksilla pyritään määrittämään korrelatiivisia biologisia ja kuvantamismarkkereita vasteen ja/tai resistenssin suhteen tälle hoidolle.

Raajojen ja kehon seinämän pehmytkudossarkooman (STS) potilaiden hoidossa on merkittäviä haasteita. Kaikkien potilaiden tärkeimpiä terapeuttisia tavoitteita ovat paikallinen sairaudenhallinta, raajojen toiminnan maksimointi ja terapeuttisen sairastuvuuden välttäminen. Vakiomenetelmä STS-potilaille on perustunut radikaaliin resektioon leveillä marginaaleilla yhdistettynä ulkoiseen sädesäteilyyn. Vaikka paikalliset kontrollit vaihtelevat tässä ympäristössä 85–90 %, potilailla on edelleen riski saada merkittävä sairastuvuus tästä multimodaalisesta hoidosta. Lisäksi tehokkaasta paikallisesta leikkauksesta ja säteilyhoidosta huolimatta noin 50 % potilaista, joilla on korkea-asteinen STS, kuolee tautiin 5 vuoden kuluessa diagnoosista.

Kokeelliset tiedot ja kokemus muista kiinteistä kasvaimista viittaavat merkittävään synergistiseen vaikutukseen, kun antiangiogeenisiä kohdennettuja hoitoja, kuten sorafenibia, yhdistetään sädehoitoon (RT). Angiogeenisten tekijöiden ylituotanto kasvaimen verisuonistoon johtaa häiriintyneeseen/huonosti säädeltyyn kasvaimen perfuusioon, joka näyttää normalisoituvan antiangiogeenisten aineiden antamisen jälkeen. Tämä puolestaan ​​mahdollistaa sytotoksisten aineiden paremman kuljetuksen ja herkkyyden niille, mikä on erityisen tärkeää RT:ssä, koska hypoksia on avainmekanismi vastustuskykyyn tälle muodolle. Alustavat kliiniset tiedot peräsuolen syövästä ja pahanlaatuisista aivokasvaimista ovat osoittaneet lupaavia tuloksia antiangiogeenisten aineiden ja RT:n yhdistelmästä primaarisen kasvaimen vähentymisen, paikallisen kasvaimen hallinnan ja parantuneen etenemisvapaan eloonjäämisen suhteen. Angiogeeniset tekijät lisääntyvät STS-potilailla, ja antiangiogeeniset aineet osoittavat aktiivisuutta STS:ää vastaan ​​metastaattisissa olosuhteissa.

Tämän vuoksi ehdotamme, että arvioitaisiin preoperatiivisen yhdistetty modaali sorafenibi ja konformaalinen RT potilailla, joilla on raajojen ja kehon seinämän STS prospektiivisessa faasin I/II kliinisessä tutkimuksessa. Keskeisiä päätepisteitä ovat turvallisuus ja toksisuus vaiheen I tutkimuksessa ja patologinen vaste vaiheen II tutkimuksessa. Muita päätepisteitä ovat molekyyli- ja toiminnalliset kuvantamisen korrelatiiviset tutkimukset vasteen ja hoitoresistenssin biomarkkereista.

Oletamme, että tämä yhdistelmä on turvallinen ja lisää patologista nekroosia primaarisessa kasvaimessa kirurgisen resektion aikana, mikä johtaa leikatun kudoksen määrän vähenemiseen, parantuneeseen paikalliseen sairaudenhallintaan ja viime kädessä parantuneeseen sairaudesta vapaaseen eloonjäämiseen. Funktionaaliset kuvantamistutkimukset (dynaaminen kontrastitehostettu MRI) ja ennen hoitoa ja sen jälkeistä kasvainkudoksen ja seerumin molekyylitutkimus mahdollistavat kasvaimen verenvirtauksen, hypoksian transkriptiotekijöiden, fosforyloidun ERK:n ja angiogeenisten merkkiaineiden korrelaation kasvaimen nekroosin asteeseen. preoperatiivisen sorafenibi- ja sädehoidon jälkeen.