Forsøg med neoadjuverende konform strålebehandling plus sorafenib til patienter med blødt vævssarkom i ekstremiteten og kropsvæggen

Patienterne vil modtage neoadjuverende sorafenib (undersøgelsesmiddel) i kombination med præoperativ ekstern strålekonform strålebehandling (50 Gy i 25 fraktioner) for lokaliserede, store bløddelssarkomer i ekstremiteten og kropsvæggen før resektion med helbredende hensigt. Sorafenib er et FDA-godkendt målrettet middel til patienter med nyrecellekarcinom og hepatocellulært karcinom. Foreløbige data tyder på aktivitet for sorafenib mod bløddelssarkom i metastaserende omgivelser. Begrænsede data er tilgængelige vedrørende sikkerhed og effekt af sorafenib i kombination med strålebehandling.

Fase I-delen af ​​forsøget vil søge at fastslå sikkerheden af ​​sorafenib og strålebehandling i neoadjuverende omgivelser for bløddelssarkomer i ekstremiteten og kropsvæggen. Fase II-delen af ​​forsøget vil sigte mod at bestemme den patologiske næsten fuldstændige/komplette responsrate (≥ 95 % tumornekrose) af denne multimodalitetsterapi. Molekylære og dynamiske kontrastforstærkede MR-studier vil søge at etablere korrelative biologiske og billeddannende markører for respons og/eller resistens over for denne terapi.

Der er betydelige udfordringer i behandlingen af ​​patienter med bløddelssarkom (STS) i ekstremiteten og kropsvæggen. Vigtige terapeutiske mål for alle patienter omfatter lokal sygdomskontrol, maksimering af lemmerfunktion og undgåelse af terapeutisk morbiditet. Standardtilgangen for patienter med STS har været baseret på radikal resektion med brede marginer i kombination med ekstern strålestråling. Selvom lokale kontrolrater i denne indstilling spænder fra 85 til 90 %, er patienterne fortsat i risiko for betydelig morbiditet fra denne multimodalitetsterapi. På trods af effektiv lokal terapi med kirurgi og stråling vil cirka 50 % af patienter med højgradig STS desuden dø af sygdom inden for 5 år efter diagnosen.

Eksperimentelle data og erfaringer fra andre solide tumorer tyder på en signifikant synergistisk effekt, når anti-angiogene målrettede terapier, såsom sorafenib, kombineres med strålebehandling (RT). Overproduktion af angiogene faktorer i tumorvaskulaturen fører til forstyrret/dårligt reguleret tumorperfusion, som ser ud til at normaliseres efter levering af anti-angiogene midler. Dette muliggør igen forbedret levering af og modtagelighed for cytotoksiske midler, hvilket er særligt vigtigt med RT, da hypoxi er en nøglemekanisme for resistens over for denne modalitet. Foreløbige kliniske data i rektalcancer og maligne hjernetumorer har vist lovende resultater fra kombinationen af ​​anti-angiogene midler og RT med hensyn til downstage af den primære tumor, lokal tumorkontrol og forbedret progressionsfri overlevelse. Angiogene faktorer er opreguleret hos patienter med STS, og anti-angiogene midler viser aktivitet mod STS i metastaserende omgivelser.

Derfor foreslår vi at evaluere præoperativ kombineret modalitet sorafenib og konform RT hos patienter med STS i ekstremiteten og kropsvæggen i et prospektivt fase I/II klinisk forsøg. Nøgleendepunkter vil være sikkerhed og toksicitet i fase I-studiet og patologisk respons i fase II-studiet. Yderligere endepunkter vil omfatte molekylær og funktionel billeddannelse korrelative undersøgelser af biomarkører for respons og resistens over for behandling.

Vi antager, at denne kombination vil være sikker og vil øge patologisk nekrose i den primære tumor på tidspunktet for kirurgisk resektion, hvilket vil oversætte til reduceret volumen af ​​resekeret væv, forbedret lokal sygdomskontrol og i sidste ende forbedret sygdomsfri overlevelse. Funktionelle billeddannelsesundersøgelser (dynamisk kontrastforstærket MRI) og molekylær undersøgelse af tumorvæv og serum før og efter behandling vil muliggøre korrelation af ændringer i tumorblodgennemstrømning, hypoxi-transskriptionsfaktorer, phosphoryleret ERK og angiogene markører til graden af ​​tumornekrose efter behandling med præoperativ sorafenib og strålebehandling.