Prova di radioterapia conformazionale neoadiuvante più sorafenib per pazienti con sarcoma dei tessuti molli dell'estremità e della parete corporea

I pazienti riceveranno sorafenib neoadiuvante (agente sperimentale) in combinazione con radioterapia conformazionale preoperatoria a fasci esterni (50 Gy in 25 frazioni) per i sarcomi localizzati dei tessuti molli di grandi dimensioni dell'estremità e della parete del corpo prima della resezione con intento curativo. Sorafenib è un agente mirato approvato dalla FDA per i pazienti con carcinoma a cellule renali e carcinoma epatocellulare. I dati preliminari suggeriscono l'attività di sorafenib contro il sarcoma dei tessuti molli nel contesto metastatico. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia di sorafenib in combinazione con la radioterapia.

La fase I della sperimentazione cercherà di stabilire la sicurezza del sorafenib e della radioterapia nel setting neoadiuvante per i sarcomi dei tessuti molli delle estremità e della parete corporea. La fase II dello studio mirerà a determinare il tasso di risposta patologica quasi completa/completa (≥ 95% di necrosi tumorale) di questa terapia multimodale. Studi di risonanza magnetica molecolare e dinamica con mezzo di contrasto cercheranno di stabilire marcatori biologici e di imaging correlati di risposta e/o resistenza a questa terapia.

Esistono sfide significative nel trattamento dei pazienti con sarcoma dei tessuti molli (STS) dell'estremità e della parete corporea. I principali obiettivi terapeutici per tutti i pazienti includono il controllo locale della malattia, la massimizzazione della funzione degli arti e la prevenzione della morbilità terapeutica. L'approccio standard per i pazienti con STS si è basato sulla resezione radicale con ampi margini in combinazione con radioterapia esterna. Anche se i tassi di controllo locale in questa impostazione vanno dall'85 al 90%, i pazienti rimangono a rischio di morbilità sostanziale da questa terapia multimodale. Inoltre, nonostante un'efficace terapia locale con chirurgia e radiazioni, circa il 50% dei pazienti con STS di alto grado morirà di malattia entro 5 anni dalla diagnosi.

I dati sperimentali e l'esperienza di altri tumori solidi suggeriscono un significativo effetto sinergico quando le terapie mirate anti-angiogeniche, come il sorafenib, sono combinate con la radioterapia (RT). La sovrapproduzione di fattori angiogenici nella vascolarizzazione del tumore porta a una perfusione tumorale disordinata/scarsamente regolata che sembra normalizzarsi dopo la somministrazione di agenti anti-angiogenici. Ciò, a sua volta, consente una migliore erogazione e suscettibilità agli agenti citotossici, che è particolarmente importante con la RT poiché l'ipossia è un meccanismo chiave di resistenza a questa modalità. Dati clinici preliminari nel cancro del retto e nei tumori cerebrali maligni hanno dimostrato risultati promettenti dalla combinazione di agenti anti-angiogenici e RT per quanto riguarda il downstaging del tumore primario, il controllo locale del tumore e una migliore sopravvivenza libera da progressione. I fattori angiogenici sono sovraregolati nei pazienti con STS e gli agenti anti-angiogenici dimostrano attività contro STS nel contesto metastatico.

Di conseguenza, proponiamo di valutare la modalità preoperatoria combinata sorafenib e RT conformazionale in pazienti con STS delle estremità e della parete corporea in uno studio clinico prospettico di Fase I/II. Gli endpoint chiave saranno la sicurezza e la tossicità nello studio di Fase I e la risposta patologica nello studio di Fase II. Ulteriori endpoint includeranno studi correlati di imaging molecolare e funzionale di biomarcatori di risposta e resistenza al trattamento.

Ipotizziamo che questa combinazione sarà sicura e aumenterà la necrosi patologica all'interno del tumore primario al momento della resezione chirurgica, traducendosi in un volume ridotto di tessuto resecato, un migliore controllo locale della malattia e, infine, una migliore sopravvivenza libera da malattia. Gli studi di imaging funzionale (MRI dinamica con mezzo di contrasto) e l'esame molecolare del tessuto tumorale e del siero prima e dopo il trattamento consentiranno la correlazione dei cambiamenti nel flusso sanguigno tumorale, nei fattori di trascrizione dell'ipossia, nell'ERK fosforilato e nei marcatori angiogenici con il grado di necrosi tumorale dopo il trattamento preoperatorio con sorafenib e radioterapia.