Studie zur neoadjuvanten konformalen Strahlentherapie plus Sorafenib bei Patienten mit Weichteilsarkomen der Extremität und Körperwand
Phase-I/II-Studie zur neoadjuvanten konformen Strahlentherapie plus Sorafenib für Patienten mit Weichteilsarkomen der Extremität und Körperwand
Die Patienten erhalten neoadjuvantes Sorafenib (Prüfpräparat) in Kombination mit einer präoperativen externen strahlkonformen Strahlentherapie (50 Gy in 25 Fraktionen) für lokalisierte, große Weichteilsarkome der Extremität und der Körperwand vor der Resektion mit kurativer Absicht. Sorafenib ist ein von der FDA zugelassener gezielter Wirkstoff für Patienten mit Nierenzellkarzinom und hepatozellulärem Karzinom. Vorläufige Daten deuten auf eine Aktivität von Sorafenib gegen Weichteilsarkome bei Metastasen hin. Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib in Kombination mit Strahlentherapie liegen nur begrenzte Daten vor.
Im Phase-I-Teil der Studie soll die Sicherheit von Sorafenib und Strahlentherapie im neoadjuvanten Setting bei Weichteilsarkomen der Extremität und der Körperwand ermittelt werden. Ziel des Phase-II-Teils der Studie ist es, die pathologische nahezu vollständige/vollständige Ansprechrate (≥ 95 % Tumornekrose) dieser multimodalen Therapie zu bestimmen. Mit molekularen und dynamischen kontrastmittelverstärkten MRT-Studien sollen korrelative biologische und bildgebende Marker für das Ansprechen und/oder die Resistenz gegen diese Therapie ermittelt werden.
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
Die Patienten erhalten neoadjuvantes Sorafenib (Prüfpräparat) in Kombination mit einer präoperativen externen strahlkonformen Strahlentherapie (50 Gy in 25 Fraktionen) für lokalisierte, große Weichteilsarkome der Extremität und der Körperwand vor der Resektion mit kurativer Absicht. Sorafenib ist ein von der FDA zugelassener gezielter Wirkstoff für Patienten mit Nierenzellkarzinom und hepatozellulärem Karzinom. Vorläufige Daten deuten auf eine Aktivität von Sorafenib gegen Weichteilsarkome bei Metastasen hin. Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Sorafenib in Kombination mit Strahlentherapie liegen nur begrenzte Daten vor.
Im Phase-I-Teil der Studie soll die Sicherheit von Sorafenib und Strahlentherapie im neoadjuvanten Setting bei Weichteilsarkomen der Extremität und der Körperwand ermittelt werden. Ziel des Phase-II-Teils der Studie ist es, die pathologische nahezu vollständige/vollständige Ansprechrate (≥ 95 % Tumornekrose) dieser multimodalen Therapie zu bestimmen. Mit molekularen und dynamischen kontrastmittelverstärkten MRT-Studien sollen korrelative biologische und bildgebende Marker für das Ansprechen und/oder die Resistenz gegen diese Therapie ermittelt werden.
Bei der Behandlung von Patienten mit Weichteilsarkomen (STS) der Extremität und der Körperwand bestehen erhebliche Herausforderungen. Zu den wichtigsten therapeutischen Zielen für alle Patienten gehören die lokale Krankheitskontrolle, die Maximierung der Gliedmaßenfunktion und die Vermeidung therapeutischer Morbidität. Der Standardansatz für Patienten mit STS basiert auf einer radikalen Resektion mit breiten Rändern in Kombination mit externer Strahlenbestrahlung. Obwohl die lokalen Kontrollraten in dieser Situation zwischen 85 und 90 % liegen, besteht für die Patienten weiterhin das Risiko einer erheblichen Morbidität durch diese multimodale Therapie. Darüber hinaus sterben trotz wirksamer lokaler Therapie mit Operation und Bestrahlung etwa 50 % der Patienten mit hochgradigem STS innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose an der Krankheit.
Experimentelle Daten und Erfahrungen mit anderen soliden Tumoren deuten auf einen signifikanten synergistischen Effekt hin, wenn antiangiogene gezielte Therapien wie Sorafenib mit Strahlentherapie (RT) kombiniert werden. Eine Überproduktion angiogener Faktoren im Tumorgefäßsystem führt zu einer gestörten/schlecht regulierten Tumorperfusion, die sich nach der Verabreichung antiangiogener Wirkstoffe zu normalisieren scheint. Dies wiederum ermöglicht eine verbesserte Abgabe und Anfälligkeit für zytotoxische Wirkstoffe, was bei RT besonders wichtig ist, da Hypoxie ein Schlüsselmechanismus für die Resistenz gegen diese Modalität ist. Vorläufige klinische Daten bei Rektumkarzinomen und bösartigen Hirntumoren haben vielversprechende Ergebnisse der Kombination von antiangiogenen Wirkstoffen und RT im Hinblick auf das Downstaging des Primärtumors, die lokale Tumorkontrolle und ein verbessertes progressionsfreies Überleben gezeigt. Angiogene Faktoren sind bei Patienten mit STS hochreguliert, und antiangiogene Wirkstoffe zeigen im metastasierten Umfeld eine Wirkung gegen STS.
Folglich schlagen wir vor, die präoperative kombinierte Modalität Sorafenib und konforme RT bei Patienten mit STS der Extremität und der Körperwand in einer prospektiven klinischen Phase-I/II-Studie zu bewerten. Wichtige Endpunkte werden Sicherheit und Toxizität in der Phase-I-Studie und pathologische Reaktion in der Phase-II-Studie sein. Zu den weiteren Endpunkten gehören korrelative Studien zur molekularen und funktionellen Bildgebung von Biomarkern für das Ansprechen und die Resistenz gegen die Behandlung.
Wir gehen davon aus, dass diese Kombination sicher ist und die pathologische Nekrose innerhalb des Primärtumors zum Zeitpunkt der chirurgischen Resektion erhöht, was sich in einem verringerten Volumen des resezierten Gewebes, einer verbesserten lokalen Krankheitskontrolle und letztendlich einem verbesserten krankheitsfreien Überleben niederschlägt. Funktionelle Bildgebungsstudien (dynamische kontrastmittelverstärkte MRT) und molekulare Untersuchungen von Tumorgewebe und -serum vor und nach der Behandlung ermöglichen die Korrelation von Veränderungen im Tumorblutfluss, Hypoxie-Transkriptionsfaktoren, phosphoryliertem ERK und angiogenen Markern mit dem Grad der Tumornekrose nach Behandlung mit präoperativem Sorafenib und Strahlentherapie.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
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California
-
Sacramento, California, Vereinigte Staaten, 95817
- University of California, Davis Medical Center
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Histologisch bestätigtes Weichteilsarkom an der Extremität oder Körperwand.
- Mittlerer oder hoher Grad (NCI-Grad 2 oder 3/3-Stufen-System), > 5 cm in der maximalen Abmessung.
- Niedriger Grad (NCI-Grad 1/3-Stufen-System), > 8 cm in der maximalen Abmessung.
- Keine Hinweise auf eine regionale oder entfernte metastatische Erkrankung.
- Der Patient muss mindestens 18 Jahre alt sein.
- Der Patient muss einen ECOG-Leistungsstatus von ≤ 2 haben.
- Der Patient muss eine histologische Diagnose eines Weichteilsarkoms haben.
Der Patient muss über eine ausreichende Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion verfügen, die anhand folgender Kriterien beurteilt wird:
- Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
- Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3
- Blutplättchen ≥ 100.000/mm3.
- Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dl. HINWEIS: Patienten mit erhöhtem Bilirubin als Folge des Gilbert-Syndroms sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt.
- AST und ALT ≤ 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) der Einrichtung.
- Kreatinin ≤ 1,5-faches ULN.
- Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen. HINWEIS: Frauen nach der Menopause müssen mindestens 12 Monate lang amenorrhoisch sein, um als nicht fortpflanzungsfähig zu gelten.
- Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (Barrieremethode zur Empfängnisverhütung) zustimmen. Männer sollten nach der letzten Sorafenib-Gabe mindestens drei Monate lang eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden.
- Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung. Vor allen studienspezifischen Verfahren muss eine unterzeichnete Einverständniserklärung eingeholt werden.
- INR < 1,5 oder ein PT/PTT innerhalb normaler Grenzen. Patienten, die eine gerinnungshemmende Behandlung mit einem Wirkstoff wie Warfarin oder Heparin erhalten, können möglicherweise teilnehmen. Bei Patienten, die Warfarin einnehmen, sollte der INR vor Beginn der Behandlung mit Sorafenib gemessen und mindestens wöchentlich bzw. gemäß den örtlichen Pflegestandards überwacht werden, bis der INR stabil ist.
Ausschlusskriterien:
- Der Patient erhält zum Zeitpunkt des Beginns der Studie eine zusätzliche krebsgerichtete Therapie.
- Der Patient hat eine präoperative Prüfbehandlung erhalten oder erhält diese derzeit.
- Der Patient hat eine Herzinsuffizienz > Klasse II NYHA. Die Patienten dürfen keine instabile Angina pectoris (Angina pectoris in Ruhe) oder neu auftretende Angina pectoris (die innerhalb der letzten 3 Monate begonnen hat) oder innerhalb der letzten 6 Monate einen Myokardinfarkt erlitten haben.
- Der Patient hat in der Vergangenheit eine Herz-Ventrikel-Arrhythmie, die eine fortlaufende antiarrhythmische Therapie erfordert.
- Der Patient leidet trotz optimaler medizinischer Behandlung an unkontrollierter Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Druck > 90 mmHg.
- Der Patient hat eine bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eine chronische Hepatitis B oder C.
- Der Patient hat eine aktive klinisch schwerwiegende Infektion > CTCAE Grad 2.
- Der Patient hat in den letzten 6 Monaten thrombotische oder embolische Ereignisse wie einen zerebrovaskulären Unfall einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle erlitten.
- Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Vorgeschichte von Lungenblutungen/Blutungen > CTCAE Grad 2.
- Der Patient hat in der Vorgeschichte ein anderes Blutungsereignis > CTCAE Grad 3 innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
- Der Patient weist in der Vorgeschichte klinische oder laborchemische Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie auf.
- Der Patient hatte innerhalb von 4 Wochen nach dem ersten Studienmedikament eine Vorgeschichte größerer chirurgischer Eingriffe oder schwerer traumatischer Verletzungen.
- Der Patient nimmt gleichzeitig Johanniskraut oder Rifampicin (Rifampicin) ein.
- Der Patient hat eine bekannte oder vermutete Allergie gegen Sorafenib oder einen anderen im Rahmen dieser Studie verabreichten Wirkstoff.
- Der Patient leidet unter einer Erkrankung, die seine Fähigkeit, ganze Pillen zu schlucken, beeinträchtigt.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Phase I
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400 mg zweimal täglich
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anzahl der dosislimitierenden Toxizitäten
Zeitfenster: Ungefähr 12 Wochen
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Anzahl dosislimitierender Toxizitäten und Anzahl unerwünschter Ereignisse. Dosissteigerungsplan für 6 bis 12 Patienten (siehe Schema). Diese Stichprobengröße basiert auf einem traditionellen 3+3-Kohortendesign mit steigenden Sorafenib-Dosen in Kombination mit 50 Gy konformer Strahlentherapie, verabreicht in 25 Fraktionen (200 cGy pro Fraktion). Basierend auf präklinischen Daten zur Strahlenbiologie von Sorafenib33, 36 wird Sorafenib mit einer Dosis von 200 mg zweimal täglich begonnen, gefolgt von 200 mg Q AM/400 mg Q PM für die 2. Kohorte, gefolgt von 400 mg 2-mal täglich für die 3. Kohorte Kohorte. Da 400 mg 2-mal täglich der etablierte MTD für die Sorafenib-Monotherapie bei Patienten mit Nierenzellkarzinom und hepatozellulärem Karzinom ist, wird die Dosis nicht über diesen Wert hinaus erhöht, selbst wenn keine DLT beobachtet wird. Die Dosissteigerung wird auf der Grundlage der DLTs bestimmt, die vom Beginn der Sorafenib/RT bis zum Zeitpunkt der Operation beobachtet wurden. |
Ungefähr 12 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Robert Canter, MD, U C Davis Medical Center
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- STS Sorafenib
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