Ensayo de radioterapia conformal neoadyuvante más sorafenib para pacientes con sarcoma de tejido blando de la extremidad y la pared corporal

Los pacientes recibirán sorafenib neoadyuvante (agente en investigación) en combinación con radioterapia conformada de haz externo preoperatoria (50 Gy en 25 fracciones) para sarcomas grandes de tejido blando localizados de la extremidad y la pared del cuerpo antes de la resección con intención curativa. Sorafenib es un agente dirigido aprobado por la FDA para pacientes con carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular. Los datos preliminares sugieren actividad para sorafenib contra el sarcoma de tejidos blandos en el entorno metastásico. Se dispone de datos limitados sobre la seguridad y eficacia de sorafenib en combinación con radioterapia.

La parte de la Fase I del ensayo intentará establecer la seguridad del sorafenib y la radioterapia en el entorno neoadyuvante para los sarcomas de tejidos blandos de las extremidades y la pared del cuerpo. La parte de fase II del ensayo tendrá como objetivo determinar la tasa de respuesta patológica casi completa/completa (≥ 95 % de necrosis tumoral) de esta terapia multimodal. Los estudios de resonancia magnética molecular y dinámica con contraste buscarán establecer marcadores biológicos y de imagen correlativos de respuesta y/o resistencia a esta terapia.

Existen desafíos significativos en el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos (STS) de la extremidad y la pared del cuerpo. Los principales objetivos terapéuticos para todos los pacientes incluyen el control local de la enfermedad, la maximización de la función de las extremidades y la evitación de la morbilidad terapéutica. El abordaje estándar para pacientes con STB se ha basado en la resección radical con márgenes amplios en combinación con radiación de haz externo. Aunque las tasas de control local en este entorno oscilan entre el 85 y el 90 %, los pacientes continúan en riesgo de morbilidad sustancial debido a esta terapia multimodal. Además, a pesar de la terapia local eficaz con cirugía y radiación, aproximadamente el 50 % de los pacientes con STB de alto grado morirán a causa de la enfermedad dentro de los 5 años posteriores al diagnóstico.

Los datos experimentales y la experiencia de otros tumores sólidos sugieren un efecto sinérgico significativo cuando las terapias dirigidas antiangiogénicas, como el sorafenib, se combinan con radioterapia (RT). La sobreproducción de factores angiogénicos en la vasculatura tumoral conduce a una perfusión tumoral desordenada/regulada deficientemente que parece normalizarse después de la administración de agentes antiangiogénicos. Esto, a su vez, permite una mejor administración y susceptibilidad a los agentes citotóxicos, lo cual es particularmente importante con la RT ya que la hipoxia es un mecanismo clave de resistencia a esta modalidad. Los datos clínicos preliminares en cáncer de recto y tumores cerebrales malignos han demostrado resultados prometedores de la combinación de agentes antiangiogénicos y RT con respecto a la reducción del estadio del tumor primario, el control local del tumor y una mejor supervivencia sin progresión. Los factores angiogénicos aumentan en pacientes con STS y los agentes antiangiogénicos demuestran actividad contra STS en el entorno metastásico.

En consecuencia, proponemos evaluar la modalidad combinada preoperatoria de sorafenib y RT conformada en pacientes con STB de la extremidad y la pared del cuerpo en un ensayo clínico prospectivo de Fase I/II. Los criterios de valoración clave serán la seguridad y la toxicidad en el ensayo de Fase I y la respuesta patológica en el ensayo de Fase II. Los criterios de valoración adicionales incluirán estudios correlativos de imágenes moleculares y funcionales de biomarcadores de respuesta y resistencia al tratamiento.

Nuestra hipótesis es que esta combinación será segura y aumentará la necrosis patológica dentro del tumor primario en el momento de la resección quirúrgica, lo que se traducirá en un volumen reducido de tejido resecado, un mejor control local de la enfermedad y, en última instancia, una mejor supervivencia sin enfermedad. Los estudios de imágenes funcionales (resonancia magnética con contraste dinámico) y el examen molecular del tejido tumoral y el suero antes y después del tratamiento permitirán la correlación de los cambios en el flujo sanguíneo tumoral, los factores de transcripción de hipoxia, ERK fosforilados y marcadores angiogénicos con el grado de necrosis tumoral. tras tratamiento preoperatorio con sorafenib y radioterapia.