Vliv simvastatinu na sekreci apolipoproteinu B-100 (apoB-100) (SVS)

Inhibitory 3-hydroxy-3 methylglutaryl (HMG) koenzymu A-reduktázy (statiny) mají zavedenou roli v léčbě hypercholesterolémie. Jejich účinnost při snižování kardiovaskulární morbidity a mortality v sekundární a primární prevenci byla prokázána ve velkých prospektivních studiích. Inhibitory HMG-CoA-reduktázy kompetitivně inhibují rychlost omezující enzym endogenní biosyntézy cholesterolu. V důsledku toho se intracelulární zásoba volného cholesterolu snižuje a receptory pro lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL) jsou up-regulovány, což vede ke zvýšené clearance LDL z plazmy zprostředkované receptory. Tento mechanismus je zodpovědný za velkou část jejich účinku na snížení cholesterolu. Statinem indukované snížení produkce lipoproteinů však bylo také navrženo jako mechanismus jejich účinků na snižování lipidů. Základní mechanismy in vivo, které by zprostředkovaly takový účinek, však nejsou plně pochopeny. Kromě jejich výrazných vlastností snižujících cholesterol mají statiny také mírný účinek (asi 15 až 20 %) na snižování koncentrací triglyceridů. U jedinců s vysokými zásobami nitrobřišního tuku způsobuje zvýšený přísun volných mastných kyselin do jater zvýšenou rychlost syntézy triglyceridů v játrech, což zase vede ke zvýšené produkci lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL), protože ta je částečně určuje intracelulární dostupnost triglyceridů. To je také zjištěno u subjektů s diabetes mellitus 2. typu a existuje řada studií, které ukazují, že v tomto patofyziologickém stavu jsou statiny schopny snižovat produkci lipoproteinů. Je zajímavé, že u obézních jedinců se ukázalo, že statiny zvyšují katabolismus lipoproteinů obsahujících apoB-100, ale nemění jejich rychlost produkce nebo sekrece.

V této studii se zaměřujeme na subjekty s téměř normální tělesnou hmotností (průměrný index tělesné hmotnosti 25 ± 3 kg/m2) a normálními koncentracemi triglyceridů v séru, abychom nalačno zjistili, zda statiny ovlivňují produkci jaterních lipoproteinů. Protože nedávné důkazy naznačují, že zásoba cholesterolu dostupného pro začlenění do vznikajících lipoproteinových částic má také regulační vliv na sekreci apoB játry, zkoumáme navíc akutní inhibiční účinky vysoké bolusové dávky simvastatinu za účelem stimulace exprese LDL receptoru. v maximální míře.

Hlavním cílem této studie je zjistit vliv simvastatinu na výskyt apoB-100 a kinetiku lipoproteinů u neobézních subjektů se středně těžkou hypercholesterolemií nalačno. Za tímto účelem bude každý subjekt vyšetřen pomocí tří protokolů pro výměnu: jednou bez léčby, jednou během chronické léčby simvastatinem ve standardní dávce a jednou během chronické léčby simvastatinem po další akutní na chronické vysoké bolusové dávce simvastatinu.