Einfluss von Simvastatin auf die Sekretion von Apolipoprotein B-100 (apoB-100). (SVS)

3-Hydroxy-3-methylglutaryl (HMG)-Coenzym-A-Reduktase-Hemmer (Statine) spielen eine etablierte Rolle bei der Behandlung von Hypercholesterinämie. Ihre Wirksamkeit bei der Reduzierung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität in der Sekundär- und Primärprävention wurde in großen prospektiven Studien nachgewiesen. HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren hemmen kompetitiv das geschwindigkeitsbestimmende Enzym der endogenen Cholesterinbiosynthese. Als Folge nimmt der intrazelluläre Pool an freiem Cholesterin ab und die Low-Density-Lipoprotein (LDL)-Rezeptoren werden hochreguliert, was zu einer erhöhten Rezeptor-vermittelten Clearance von LDL aus dem Plasma führt. Dieser Mechanismus ist für einen Großteil ihrer cholesterinsenkenden Wirkung verantwortlich. Es wurde jedoch auch eine Statin-induzierte Verringerung der Lipoproteinproduktion als Mechanismus für ihre lipidsenkenden Wirkungen vorgeschlagen. Die zugrunde liegenden Mechanismen in vivo, die eine solche Wirkung vermitteln würden, sind jedoch nicht vollständig verstanden. Abgesehen von ihren ausgeprägten cholesterinsenkenden Eigenschaften haben Statine auch eine bescheidene Wirkung (etwa 15 bis 20 %) auf die Senkung der Triglyceridkonzentrationen. Bei Personen mit hohen intraabdominalen Fettvorräten führt ein erhöhter Fluss freier Fettsäuren zur Leber zu einer erhöhten Rate der hepatischen Triglyceridsynthese, was wiederum zu einer erhöhten Produktion von Lipoprotein sehr niedriger Dichte (VLDL) führt, da letzteres teilweise ist bestimmt durch die intrazelluläre Verfügbarkeit von Triglyceriden. Dies wird auch bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus festgestellt, und es gibt eine Reihe von Studien, die zeigen, dass Statine in diesem pathophysiologischen Zustand in der Lage sind, die Lipoproteinproduktion zu verringern. Interessanterweise wurde bei fettleibigen Personen gezeigt, dass Statine den Katabolismus von apoB-100-haltigen Lipoproteinen erhöhen, aber ihre Produktions- oder Sekretionsraten nicht verändern.

In der vorliegenden Studie konzentrieren wir uns auf Probanden mit nahezu normalem Körpergewicht (mittlerer Body-Mass-Index 25 +- 3 kg/m2) und normalen Triglyceridkonzentrationen im Serum, um im nüchternen Zustand zu untersuchen, ob Statine die hepatische Lipoproteinproduktion beeinflussen. Da neuere Erkenntnisse darauf hindeuten, dass die Zufuhr von Cholesterin, das für den Einbau in naszierende Lipoproteinpartikel verfügbar ist, auch einen regulatorischen Einfluss auf die ApoB-Sekretion durch die Leber ausübt, untersuchen wir zusätzlich die akuten hemmenden Wirkungen einer hohen Bolusdosis von Simvastatin, um die LDL-Rezeptorexpression zu stimulieren in höchstem Maße.

Das Hauptziel der vorliegenden Studie ist es, den Einfluss von Simvastatin auf die Erscheinungsraten von apoB-100 und die Lipoproteinkinetik bei nüchternen, nicht adipösen Probanden mit mäßiger Hypercholesterinämie zu bestimmen. Zu diesem Zweck wird jeder Proband mit drei Turnover-Protokollen untersucht: einmal ohne Behandlung, einmal während einer chronischen Simvastatin-Behandlung in einer Standarddosis und einmal während einer chronischen Simvastatin-Behandlung nach einer zusätzlichen akut-auf-chronischen hohen Bolusdosis von Simvastatin.