Kyselina acetylsalicylová a eflornithin v léčbě pacientů s vysokým rizikem kolorektálního karcinomu
Randomizovaná studie fáze II aspirinu a difluormethylornithinu (DFMO) u pacientů s vysokým rizikem kolorektálního karcinomu
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
PRIMÁRNÍ CÍLE:
I. Podíl subjektů s recidivou adenomu při 1leté kontrolní kolonoskopické zkoušce. Tato míra recidivy adenomu pro difluormethylornithin (DFMO) (eflornithin) + aspirin bude porovnána s dvojitým placebem, aby se zjistilo, zda došlo ke zlepšení v míře recidivy adenomu u této populace pacientů.
DRUHÉ CÍLE:
I. Stanovit relativní snášenlivost a bezpečnost léčebných režimů podávaných po dobu 12 měsíců.
II. Ke stanovení účinku studovaných léčiv (aspirin [kyselina acetylsalicylová] + DFMO) a placeba s ohledem na proliferaci (index značení Ki67), apoptózu (test exprese kaspázy-3) a markery účinku léčiva (COX-1, -2, polyaminy, PGE2) z adenomů, aberantního ložiska krypt (ACF) a normálně vypadající sliznice pomocí vzorků biopsie tkáně před a 12 měsíců po zákroku.
III. Odhadnout procentuální změnu v rektálním počtu ACF, jak bylo stanoveno zvětšovací kolonoskopií u subjektů léčených po dobu 12 měsíců placebem nebo studovanými léky (aspirin + DFMO) porovnáním % změny v ramenech s léčivem a placebem.
IV. Charakterizovat ACF na základě tří kritérií (velikost ACF [počet krypt < 50 nebo >= 50], charakteristiky morfologie krypt a histologie) ACF a korelovat takové charakteristiky s intervencí (vs. placebo). Také k vyhodnocení přirozené historie ACF po dobu 1 roku na placebu.
V. Korelovat 12měsíční měření velikosti ACF (# krypt/ACF), počtu, morfologie a histopatologie s údaji o recidivě adenomu ve 12. a 36. měsíci; korelovat 12měsíční % (a skutečnou) změnu velikosti a počtu ACF s mírou recidivy adenomu za 12 a 36 měsíců; a korelovat data o recidivě adenomu za 1 rok s daty o recidivě adenomu po 3 letech.
TERCIÁRNÍ CÍLE:
I. Prozkoumat účinky studijních látek na soustředěném panelu tkáňových biomarkerů ve vzorcích pre- a pointervenční biopsie z recidivujících adenomů, rektálního ACF a přilehlé normálně vypadající sliznice u subjektů zařazených do fáze II klinické studie.
II. Stanovit, zda exprese štěpené kapsázy-3 může zlepšit detekci apoptotických buněk rozpoznáním buněčného závazku k apoptóze před pozdními jadernými morfologickými rysy a korelovat s apoptotickými regulačními proteiny, histologií a léčebnou odpovědí.
III. Stanovit účinky aspirinu na jeho biochemické cíle COX-1, -2 a prostaglandin E2 a hladiny polyaminu u subjektů užívajících DFMO.
IV. Zkoumat geny závislé na COX-2 (tj. Bcl-2 a DR5) v adenomech a ACF, u kterých bylo prokázáno, že regulují intrinsické mitochondriální a receptory vnější smrti zprostředkované apoptotické dráhy in vitro a in vivo.
V. Provést profilování exprese adenomů nebo ACF a uvést toto datum do souvislosti s histologií, velikostí/morfologií ACF, modulací chemopreventivními činidly a následnou mírou recidivy adenomu.
Přehled: Pacienti jsou randomizováni do 1 ze 2 léčebných ramen.
ARM I: Pacienti dostávají kyselinu acetylsalicylovou perorálně (PO) jednou denně a eflornithin PO dvakrát denně ve dnech 1-28.
ARM II: Pacienti dostávají placebo PO třikrát denně ve dnech 1-28.
Léčba se opakuje každých 28 dní po dobu 12 měsíců v nepřítomnosti progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.
Po dokončení studijní léčby jsou pacienti sledováni po 6, 12 a 36 měsících.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Spojené státy, 60637
- University of Chicago Comprehensive Cancer Center
-
Chicago, Illinois, Spojené státy, 60612
- University of Illinois College of Medicine - Chicago
-
-
Minnesota
-
Rochester, Minnesota, Spojené státy, 55905
- Mayo Clinic
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Současné nebo předchozí pokročilé adenomy
- Pokročilé adenomy jsou definovány jako subjekt s polypy >= 1 cm, tubulovilózními adenomy (25-75 procent vilózních rysů), vilózními adenomy (> 75 procent vilózních) nebo dysplazií vysokého stupně
- Předchozí rakovina tlustého střeva (>= 3 roky od invazivní rakoviny)
- Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
- Schopnost podepsat a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
- Ochota poskytnout povinnou tkáň pro výzkumné účely
- Negativní těhotenský test =< 7 dní před randomizací
- Hemoglobin (Hgb) v normálních limitech pro instituci/laboratoř
- Počet krevních destiček >= 100 000/ul
- Počet bílých krvinek (WBC) >= 3 000/ul
- Alaninaminotransferáza (ALT) =< 2 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
- Aspartátaminotransferáza (AST) =< 2 x ústavní ULN
- Celkový bilirubin =< 1,5 x ústavní ULN
- Sérový vápník =< ústavní ULN
- Sérový kreatinin =< 1,5 x ústavní ULN
- Kolonoskopie =< 45 dní před randomizací s odstraněním všech adenomů nebo polypů o velikosti >= 2 mm
Kritéria vyloučení:
- Jakákoli anamnéza současného nebo předchozího karcinomu rekta
- Známá diagnóza syndromu dědičného karcinomu tlustého střeva (familiární adenomatózní polypóza [FAP], hereditární nepolypózní kolorektální karcinom [HNPCC]) nebo zánětlivé onemocnění střev (Crohnova choroba, ulcerózní kolitida)
- Neschopnost spolknout pilulky
- Krvácavá diatéza
- Nová diagnóza karcinomu
- Anamnéza přecitlivělosti na inhibitory COX-2, sulfonamidy, nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), salicyláty nebo kyselinu ursodeoxycholovou
- Anamnéza dokumentovaných gastroduodenálních vředů =< 1 rok
- Známá neschopnost zúčastnit se plánovaných následných testů
- Významné lékařské nebo psychiatrické problémy, které by podle názoru ošetřujícího lékaře učinily subjekt špatným kandidátem na protokol
- Totální kolektomie
- Pacienti s kolostomií
- Historie pánevní nebo rektální radiační terapie
- Anamnéza invazivního karcinomu =< 5 let (kromě subjektů s Dukesovým karcinomem A/B1 =< 5 let před předregistrací nebo v jakémkoliv stádiu rakoviny tlustého střeva, pokud >= 3 roky po chirurgické resekci)
- Akutní onemocnění jater, nevysvětlitelné zvýšení transamináz nebo zvýšená hladina vápníku v séru
- Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického složení jako studované látky
- Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii
- Souběžné podávání kortikosteroidů nebo antikoagulancií je nutné pravidelně nebo předvídatelně intermitentně
- Nová diagnóza invazivního karcinomu
- Použití zkoumané látky (látek) mimo studii = < 3 měsíce před randomizací
- Chemoterapie = < 6 měsíců před randomizací (Poznámka: lokální chemoterapie bude posuzována případ od případu)
- Těhotná žena
- Kojící ženy
- Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat vhodnou antikoncepci
- Pravidelné užívání NSAID =< 6 týdnů před randomizací, definované jako frekvence 7 po sobě jdoucích dnů (1 týden) po dobu > 3 týdnů (Výjimka: nízká dávka aspirinu [81 mg] pro subjekty, které jsou chronickými uživateli aspirinu před začátek studia)
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Prevence
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Arm I (kyselina acetylsalicylová a eflornithin)
Pacienti dostávají kyselinu acetylsalicylovou PO jednou denně a eflornithin PO dvakrát denně ve dnech 1-28.
|
Vzhledem k PO
Ostatní jména:
Korelační studie
Vzhledem k PO
Ostatní jména:
Pomocná studia
|
|
Komparátor placeba: Rameno II (placebo)
Pacienti dostávají placebo PO třikrát denně ve dnech 1-28.
|
Vzhledem k PO
Ostatní jména:
Korelační studie
Pomocná studia
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Míra recidivy adenomu pro léčebné rameno ve srovnání s placebem
Časové okno: V 1 roce
|
Primárním cílovým parametrem je podíl účastníků s recidivou adenomu při 1letém kontrolním kolonoskopickém vyšetření.
Všichni způsobilí, randomizovaní účastníci, kteří podepsali formulář souhlasu a absolvovali alespoň jedno následné endoskopické vyšetření, budou považováni za hodnotitelné pro primární cílový bod.
Tato míra recidivy adenomu pro DFMO + aspirin bude porovnána s dvojnásobným placebem, aby se zjistilo, zda došlo ke zlepšení v míře recidivy adenomu u této populace pacientů.
K určení, zda existuje významný rozdíl mezi léčebnými rameny, byl použit 1-stranný Chí-kvadrát test.
|
V 1 roce
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Charakteristika ACF vs. míra recidivy adenomu
Časové okno: Na začátku a 1 rok
|
Potenciálním náhradním koncovým biomarkerem je aberantní kryptografický fokus (ACF).
ACF jsou nejčasnější léze, které lze detekovat v kolorektální sliznici a jsou považovány za prekurzory adenomů a rakovin.
V časovém bodě 1 roku byla u každého pacienta zaznamenána přítomnost recidivy adenomu a počet míst ACF.
Procentuální změna v počtu ACF byla vypočtena jako počet ACF přítomných při 1letém pointervenčním vyšetření minus základní počet ACF, dělený počtem ACF přítomných na začátku.
Negativní skóre představuje ztrátu počtu míst a kladné číslo znamená zvýšení počtu míst ACF.
Proto možný rozsah v procentech změny nemůže být nižší než -100 % a nemá žádnou horní hranici.
K posouzení vztahu mezi procentuální změnou ACF a mírou recidivy adenomu byl použit Wilcoxonův Rank-sum test.
Tato analýza byla provedena pouze u těch účastníků, kteří měli na začátku alespoň 5 rektálních ACF.
|
Na začátku a 1 rok
|
|
Charakterizace ACF
Časové okno: Základní linie
|
Potenciálním náhradním koncovým biomarkerem je aberantní kryptografický fokus (ACF).
ACF jsou nejčasnější léze, které lze detekovat v kolorektální sliznici a jsou považovány za prekurzory adenomů a rakovin.
Počet a celková velikost míst ACF může sloužit jako rizikové markery pro vývoj adenomu/karcinomu.
Před léčbou byl shromážděn střední počet míst ACF na pacienta.
|
Základní linie
|
|
Porovnání procentuální změny v počtu ACF napříč 2 léčebnými rameny
Časové okno: Na začátku a 12 měsíců
|
Počet míst ACF na pacienta byl shromážděn na začátku a v časových bodech 1 roku.
Procentuální změna v počtu ACF byla vypočtena jako počet ACF přítomných při 12měsíčním pointervenčním vyšetření mínus výchozí počet ACF, dělený počtem ACF přítomných na začátku.
Negativní skóre představuje ztrátu počtu míst od výchozího stavu do roku 1 po léčbě.
Kladné číslo znamená zvýšení počtu míst ACF.
Proto možný rozsah v procentech změny nemůže být nižší než -100 % a nemá žádnou horní hranici.
Procentuální změna počtu ACF mezi rameny byla porovnána pomocí t-testu.
|
Na začátku a 12 měsíců
|
|
Bezpečnost, snášenlivost a nežádoucí účinky studijní léčby
Časové okno: Až 48 měsíců od zahájení léčby.
|
Ke klasifikaci všech nežádoucích příhod byla použita Common Terminology Criteria (CTC) verze 3.0 National Cancer Institute (NCI).
Počet pacientů hlásících příhodu 3. nebo vyššího stupně je uveden v tabulce zde.
Příhoda 3. stupně je příhoda kategorizovaná jako závažná nebo lékařsky významná, ale bezprostředně neohrožující život.
Stupeň 4 je považován za život ohrožující a stupeň 5 je smrt související s událostí.
Kompletní seznam všech nežádoucích účinků je uveden v sekci Nežádoucí účinky.
|
Až 48 měsíců od zahájení léčby.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Účinek studovaných léků a placeba s ohledem na biomarkery
Časové okno: Výchozí stav a 12 měsíců
|
U spojitých proměnných použijeme 2-vzorkový t-test (nebo neparametrický ekvivalent) k porovnání aktivní větve s větví s placebem.
Pro kategorická data prozkoumáme vztah mezi léčebnými rameny a biomarkery s chí-kvadrát nebo fisherovými exaktními testy.
Pomocí chí-kvadrát testu budou hledány korelace mezi barvením kaspázou-3, proliferačními indexy a jejich poměrem, jakož i dalšími biomarkery.
|
Výchozí stav a 12 měsíců
|
|
Analýza genové exprese
Časové okno: Výchozí stav a 12 měsíců
|
Rozdíly v log-transformovaných hodnotách mezi ACF nebo charakteristikami pacienta budou porovnány pomocí t testů nebo analýzy rozptylu (ANOVA).
|
Výchozí stav a 12 měsíců
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Frank A Sinicrope, Mayo Clinic
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Novotvary podle histologického typu
- Novotvary
- Novotvary, žlázové a epiteliální
- Adenom
- Adenomatózní polypy
- Fyziologické účinky léků
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Antiinfekční látky
- Agenti periferního nervového systému
- Inhibitory enzymů
- Analgetika
- Agenti smyslového systému
- Protizánětlivé látky, nesteroidní
- Analgetika, nenarkotika
- Protizánětlivé látky
- Antirevmatika
- Fibrinolytická činidla
- Činidla modulující fibrin
- Inhibitory agregace krevních destiček
- Inhibitory cyklooxygenázy
- Antipyretika
- Antineoplastická činidla
- Antiprotozoální činidla
- Antiparazitární činidla
- Trypanocidní činidla
- Inhibitory ornitindekarboxylázy
- Aspirin
- Eflornithin
Další identifikační čísla studie
- NCI-2009-01192 (Identifikátor registru: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
- P30CA015083 (Grant/smlouva NIH USA)
- 09-001758
- MC054A (Jiný identifikátor: Mayo Clinic)
- R01CA113681 (Grant/smlouva NIH USA)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .