Ácido acetilsalicílico e eflornitina no tratamento de pacientes com alto risco de câncer colorretal

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. A proporção de indivíduos com recorrência de adenoma no exame de colonoscopia de acompanhamento de 1 ano. Esta taxa de recorrência de adenoma para difluorometilornitina (DFMO) (eflornitina) + aspirina será comparada com placebo duplo para ver se há melhora na taxa de recorrência de adenoma nesta população de pacientes.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Para determinar a tolerabilidade relativa e segurança dos regimes de tratamento administrados por 12 meses.

II. Para determinar o efeito das drogas do estudo (aspirina [ácido acetilsalicílico] + DFMO) e placebo em relação à proliferação (índice de rotulagem Ki67), apoptose (ensaio de expressão de caspase-3) e marcadores de efeito de drogas (COX-1, -2, poliaminas, PGE2) de adenomas, foco de cripta aberrante (ACF) e mucosa de aparência normal usando amostras de biópsia de tecido pré e 12 meses pós-intervenção.

III. Estimar a alteração percentual no número de ACF retal, conforme determinado por colonoscopia de ampliação em indivíduos tratados por 12 meses com placebo ou medicamentos do estudo (aspirina + DFMO) comparando a % de alteração nos braços de medicamento versus placebo.

4. Caracterizar a FCA com base em três critérios (tamanho da FCA [número de criptas < 50 ou >= 50], características da morfologia das criptas e histologia) da FCA e correlacionar tais características com a intervenção (vs placebo). Além disso, avaliar a história natural da FCA ao longo de 1 ano com placebo.

V. Correlacionar as medidas de 12 meses do tamanho de ACF (# criptas/ACF), número, morfologia e histopatologia com os dados de recorrência do adenoma em 12 e 36 meses; correlacionar a mudança % (e real) em 12 meses no tamanho e número de ACF com a taxa de recorrência de adenoma em 12 e 36 meses; e correlacionar os dados de recorrência do adenoma em 1 ano com os dados de recorrência do adenoma em 3 anos.

OBJETIVOS TERCIÁRIOS:

I. Explorar os efeitos dos agentes do estudo em um painel focado de biomarcadores de tecido em amostras de biópsia pré e pós-intervenção de adenomas recorrentes, ACF retal e mucosa de aparência normal adjacente entre indivíduos inscritos no ensaio clínico de fase II.

II. Determinar se a expressão de capase-3 clivada pode melhorar a detecção de células apoptóticas, reconhecendo o compromisso celular com a apoptose antes das características morfológicas nucleares tardias e correlacionar com proteínas reguladoras apoptóticas, histologia e resposta ao tratamento.

III. Determinar os efeitos da aspirina em seus alvos bioquímicos COX-1, -2 e prostaglandina E2 e níveis de poliamina em indivíduos que recebem DFMO.

4. Examinar os genes dependentes de COX-2 (isto é, Bcl-2 e DR5) em adenomas e ACF que demonstraram regular as vias apoptóticas mediadas por receptores de morte mitocondriais e extrínsecos in vitro e in vivo.

V. Realizar o perfil de expressão de adenomas ou ACF e relacionar essa data com a histologia, tamanho/morfologia, modulação por agentes quimiopreventivos e subsequentes taxas de recorrência de adenoma.

ESBOÇO: Os pacientes são randomizados para 1 de 2 braços de tratamento.

ARM I: Os pacientes recebem ácido acetilsalicílico por via oral (PO) uma vez ao dia e eflornitina PO duas vezes ao dia nos dias 1-28.

ARM II: Os pacientes recebem placebo PO três vezes ao dia nos dias 1-28.

O tratamento é repetido a cada 28 dias durante 12 meses na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados em 6, 12 e 36 meses.