Ácido acetilsalicílico y eflornitina en el tratamiento de pacientes con alto riesgo de cáncer colorrectal

OBJETIVOS PRINCIPALES:

I. La proporción de sujetos con una recurrencia de adenoma en el examen de colonoscopia de seguimiento de 1 año. Esta tasa de recurrencia de adenoma para difluorometilornitina (DFMO) (eflornitina) + aspirina se comparará con el doble de placebo para ver si hay una mejoría en la tasa de recurrencia de adenoma en esta población de pacientes.

OBJETIVOS SECUNDARIOS:

I. Determinar la relativa tolerabilidad y seguridad de los regímenes de tratamiento administrados durante 12 meses.

II. Determinar el efecto de los fármacos del estudio (aspirina [ácido acetilsalicílico] + DFMO) y placebo con respecto a la proliferación (índice de marcaje Ki67), apoptosis (ensayo de expresión de caspasa-3) y marcadores de efecto de fármacos (COX-1, -2, poliaminas, PGE2) de adenomas, focos de criptas aberrantes (ACF) y mucosa de apariencia normal utilizando muestras de biopsia de tejido antes y 12 meses después de la intervención.

tercero Estimar el cambio porcentual en el número de ACF rectal, determinado mediante colonoscopia de aumento en sujetos tratados durante 12 meses con placebo o fármacos del estudio (aspirina + DFMO) comparando el cambio porcentual en los brazos de fármaco versus placebo.

IV. Caracterizar la ACF en función de tres criterios (tamaño de la ACF [número de criptas < 50 o >= 50], características de la morfología de las criptas e histología) de la ACF y correlacionar dichas características con la intervención (frente a placebo). Además, para evaluar la historia natural de ACF durante 1 año con placebo.

V. Para correlacionar las mediciones de 12 meses del tamaño de ACF (# criptas/ACF), número, morfología e histopatología con los datos de recurrencia del adenoma a los 12 y 36 meses; correlacionar el cambio porcentual (y real) de 12 meses en el tamaño y número de ACF con la tasa de recurrencia de adenoma de 12 y 36 meses; y correlacionar los datos de recurrencia del adenoma a 1 año con los datos de recurrencia del adenoma a los 3 años.

OBJETIVOS TERCIARIOS:

I. Explorar los efectos de los agentes del estudio en un panel enfocado de biomarcadores tisulares en muestras de biopsia antes y después de la intervención de adenomas recurrentes, ACF rectal y mucosa adyacente de apariencia normal entre sujetos inscritos en el ensayo clínico de fase II.

II. Determinar si la expresión de capasa-3 escindida puede mejorar la detección de células apoptóticas al reconocer el compromiso celular con la apoptosis antes de las características morfológicas nucleares tardías y correlacionarse con las proteínas reguladoras apoptóticas, la histología y la respuesta al tratamiento.

tercero Determinar los efectos de la aspirina sobre sus objetivos bioquímicos COX-1, -2 y prostaglandina E2 y los niveles de poliamina en sujetos que reciben DFMO.

IV. Examinar genes dependientes de COX-2 (es decir, Bcl-2 y DR5) en adenomas y ACF que han demostrado regular las vías apoptóticas mediadas por receptores de muerte mitocondrial intrínseca y extrínseca in vitro e in vivo.

V. Para realizar perfiles de expresión de adenomas o ACF y relacionar dicha fecha con la histología, el tamaño/morfología, la modulación por agentes quimiopreventivos y las tasas de recurrencia de adenoma subsiguientes.

ESQUEMA: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 brazos de tratamiento.

BRAZO I: Los pacientes reciben ácido acetilsalicílico por vía oral (PO) una vez al día y eflornitina PO dos veces al día en los días 1-28.

BRAZO II: Los pacientes reciben placebo PO tres veces al día en los días 1-28.

El tratamiento se repite cada 28 días durante 12 meses en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 6, 12 y 36 meses.