Kwas acetylosalicylowy i eflornityna w leczeniu pacjentów z grupy wysokiego ryzyka raka jelita grubego

CELE NAJWAŻNIEJSZE:

I. Odsetek osób z nawrotem gruczolaka w kontrolnej kolonoskopii po 1 roku. Ten wskaźnik nawrotów gruczolaka dla difluorometyloornityny (DFMO) (eflornityna) + aspiryna zostanie porównany z podwójnym placebo, aby sprawdzić, czy nastąpiła poprawa częstości nawrotów gruczolaka w tej populacji pacjentów.

CELE DODATKOWE:

I. Określenie względnej tolerancji i bezpieczeństwa schematów leczenia podawanych przez 12 miesięcy.

II. Aby określić wpływ badanych leków (aspiryna [kwas acetylosalicylowy] + DFMO) i placebo w odniesieniu do proliferacji (wskaźnik znakowania Ki67), apoptozy (test ekspresji kaspazy-3) i markerów działania leku (COX-1, -2, poliaminy, PGE2) z gruczolaków, nieprawidłowego ogniska krypt (ACF) i normalnie wyglądającej błony śluzowej przy użyciu próbek biopsji tkanki przed i 12 miesięcy po interwencji.

III. Oszacowanie procentowej zmiany liczby ACF w odbytnicy, określonej za pomocą kolonoskopii z powiększeniem u pacjentów leczonych przez 12 miesięcy placebo lub badanymi lekami (aspiryna + DFMO) poprzez porównanie procentowej zmiany w grupach leku i placebo.

IV. Scharakteryzować ACF na podstawie trzech kryteriów (rozmiar ACF [liczba krypt <50 lub >= 50], charakterystyka morfologii krypt i histologia) ACF i skorelowanie takich cech z interwencją (w porównaniu z placebo). Również, aby ocenić naturalną historię ACF w ciągu 1 roku na placebo.

V. Skorelowanie 12-miesięcznych pomiarów rozmiaru ACF (liczba krypt/ACF), liczby, morfologii i histopatologii z danymi nawrotu gruczolaka po 12 i 36 miesiącach; skorelować 12-miesięczną (i rzeczywistą) zmianę wielkości i liczby ACF z częstością nawrotów gruczolaka w ciągu 12 i 36 miesięcy; i skorelować dane nawrotu gruczolaka po 1 roku z danymi nawrotu gruczolaka po 3 latach.

CELE TRZECIEJ:

I. Zbadanie wpływu badanych środków na skoncentrowany panel biomarkerów tkankowych w próbkach biopsyjnych przed i po interwencji z gruczolaków nawracających, ACF odbytnicy i przylegającej normalnie wyglądającej błony śluzowej wśród pacjentów włączonych do badania klinicznego fazy II.

II. Określenie, czy ekspresja rozszczepionej kapazy-3 może poprawić wykrywanie komórek apoptotycznych poprzez rozpoznanie zaangażowania komórek w apoptozę przed późnymi cechami morfologicznymi jądra i korelację z apoptotycznymi białkami regulatorowymi, histologią i odpowiedzią na leczenie.

III. Aby określić wpływ aspiryny na jej cele biochemiczne COX-1, -2 i prostaglandynę E2 oraz poziomy poliamin u osób otrzymujących DFMO.

IV. Zbadanie genów zależnych od COX-2 (tj. Bcl-2 i DR5) w gruczolakach i ACF, które, jak wykazano, regulują wewnętrzne mitochondrialne i zewnętrzne szlaki apoptotyczne, w których pośredniczą receptory śmierci, in vitro i in vivo.

V. Wykonanie profilowania ekspresji gruczolaków lub ACF i powiązanie takiej daty z histologią ACF, rozmiarem/morfologią, modulacją przez środki chemoprewencyjne i późniejszymi częstościami nawrotów gruczolaka.

ZARYS: Pacjenci są losowo przydzielani do 1 z 2 ramion leczenia.

ARM I: Pacjenci otrzymują doustnie kwas acetylosalicylowy (PO) raz na dobę i eflornitynę doustnie dwa razy na dobę w dniach 1-28.

ARM II: Pacjenci otrzymują placebo PO trzy razy dziennie w dniach 1-28.

Leczenie powtarza się co 28 dni przez 12 miesięcy w przypadku braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Po zakończeniu badanego leczenia pacjenci są obserwowani po 6, 12 i 36 miesiącach.