Acide acétylsalicylique et éflornithine dans le traitement des patients à haut risque de cancer colorectal

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. La proportion de sujets présentant une récidive d'adénome à l'examen coloscopie de suivi à 1 an. Ce taux de récidive d'adénome pour difluorométhylornithine (DFMO) (éflornithine) + aspirine sera comparé à un double placebo pour voir s'il y a une amélioration du taux de récidive d'adénome dans cette population de patients.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Déterminer la tolérance et l'innocuité relatives des schémas thérapeutiques administrés pendant 12 mois.

II. Déterminer l'effet des médicaments à l'étude (aspirine [acide acétylsalicylique] + DFMO) et du placebo en ce qui concerne la prolifération (indice de marquage Ki67), l'apoptose (test d'expression de la caspase-3) et les marqueurs d'effet des médicaments (COX-1, -2, polyamines, PGE2) provenant d'adénomes, d'un foyer de crypte aberrant (ACF) et d'une muqueuse d'apparence normale à l'aide d'échantillons de biopsie tissulaire avant et 12 mois après l'intervention.

III. Estimer le pourcentage de variation du nombre d'ACF rectal, tel que déterminé par une coloscopie grossissante chez des sujets traités pendant 12 mois avec un placebo ou des médicaments à l'étude (aspirine + DFMO) en comparant le pourcentage de changement entre les bras médicament et placebo.

IV. Caractériser l'ACF sur la base de trois critères (taille de l'ACF [numéro de crypte < 50 ou >= 50], caractéristiques de la morphologie de la crypte et histologie) de l'ACF et corréler ces caractéristiques avec l'intervention (vs placebo). Aussi, pour évaluer l'histoire naturelle de l'ACF sur 1 an sous placebo.

V. Corréler les mesures à 12 mois de la taille de l'ACF (# cryptes/ACF), du nombre, de la morphologie et de l'histopathologie avec les données de récurrence de l'adénome à 12 et 36 mois ; corréler le pourcentage de changement (et réel) sur 12 mois de la taille et du nombre d'ACF avec le taux de récidive de l'adénome sur 12 et 36 mois ; et corréler les données de récidive d'adénome à 1 an avec les données de récidive d'adénome à 3 ans.

OBJECTIFS TERTIAIRES :

I. Explorer les effets des agents de l'étude sur un panel ciblé de biomarqueurs tissulaires dans des échantillons de biopsie pré- et post-intervention d'adénomes récurrents, d'ACF rectal et de muqueuse d'apparence normale adjacente chez les sujets inscrits à l'essai clinique de phase II.

II. Déterminer si l'expression de la capase-3 clivée peut améliorer la détection des cellules apoptotiques en reconnaissant l'engagement cellulaire à l'apoptose avant les caractéristiques morphologiques nucléaires tardives et en corrélation avec les protéines régulatrices apoptotiques, l'histologie et la réponse au traitement.

III. Déterminer les effets de l'aspirine sur ses cibles biochimiques COX-1, -2 et prostaglandine E2, et les taux de polyamines chez les sujets recevant du DFMO.

IV. Examiner les gènes dépendants de la COX-2 (c.-à-d. Bcl-2 et DR5) dans les adénomes et l'ACF dont il a été démontré qu'ils régulent les voies apoptotiques intrinsèques mitochondriales et extrinsèques médiées par les récepteurs de mort in vitro et in vivo.

V. Pour effectuer le profilage de l'expression des adénomes ou de l'ACF et relier cette date à l'histologie, à la taille/morphologie de l'ACF, à la modulation par les agents chimiopréventifs et aux taux de récurrence ultérieurs de l'adénome.

APERÇU : Les patients sont randomisés dans 1 des 2 bras de traitement.

ARM I : Les patients reçoivent de l'acide acétylsalicylique par voie orale (PO) une fois par jour et de l'éflornithine PO deux fois par jour les jours 1 à 28.

ARM II : Les patients reçoivent un placebo PO trois fois par jour les jours 1 à 28.

Le traitement se répète tous les 28 jours pendant 12 mois en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis à 6, 12 et 36 mois.