Acetylsalicylsyre og eflornithin til behandling af patienter med høj risiko for tyktarmskræft

PRIMÆRE MÅL:

I. Andelen af ​​forsøgspersoner med et adenomrecidiv ved 1-års opfølgende koloskopiundersøgelse. Denne adenom-tilbagefaldshyppighed for difluormethylornithin (DFMO) (eflornithin) + aspirin vil blive sammenlignet med dobbelt placebo for at se, om der er forbedring i adenom-recidivraten i denne patientpopulation.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At bestemme den relative tolerabilitet og sikkerhed af de behandlingsregimer, der administreres i 12 måneder.

II. For at bestemme virkningen af ​​undersøgelseslægemidlerne (aspirin [acetylsalicylsyre] + DFMO) og placebo med hensyn til proliferation (Ki67-mærkningsindeks), apoptose (caspase-3 ekspressionsassay) og lægemiddeleffektmarkører (COX-1, -2, polyaminer, PGE2) fra adenomer, afvigende kryptfokus (ACF) og normalt udseende slimhinder ved brug af vævsbiopsiprøver før og 12 måneder efter intervention.

III. At estimere den procentvise ændring i rektal ACF-tal, som bestemt ved forstørrelseskoloskopi hos forsøgspersoner behandlet i 12 måneder med placebo eller undersøgelseslægemidler (aspirin + DFMO) ved at sammenligne % ændring i lægemiddel versus placeboarme.

IV. At karakterisere ACF baseret på tre kriterier (ACF-størrelse [krypttal < 50 eller >= 50], kryptmorfologiske karakteristika og histologi) af ACF og at korrelere sådanne karakteristika med interventionen (vs. placebo). Også for at evaluere den naturlige historie af ACF over 1 år på placebo.

V. At korrelere 12-måneders målinger af ACF-størrelse (# krypter/ACF), antal, morfologi og histopatologi med data for adenom-recidiv efter 12 og 36 måneder; korrelere 12-måneders % (og faktisk) ændring i ACF-størrelse og antal med 12- og 36-måneders adenom-recidivraten; og korreler data for adenomrecidiv efter 1 år med adenomrecidivdata efter 3 år.

TERTIÆRE MÅL:

I. At udforske virkningerne af undersøgelsesmidlerne på et fokuseret panel af vævsbiomarkører i biopsiprøver før og efter intervention fra tilbagevendende adenomer, rektal ACF og tilstødende normalt forekommende slimhinder blandt forsøgspersoner, der er indskrevet i fase II kliniske forsøg.

II. For at bestemme, om spaltet capase-3-ekspression kan forbedre påvisningen af ​​apoptotiske celler ved at genkende cellulær forpligtelse til apoptose forud for sene nukleare morfologiske træk og korrelere med apoptotiske regulatoriske proteiner, histologi og behandlingsrespons.

III. For at bestemme virkningerne af aspirin på dets biokemiske mål COX-1, -2 og prostaglandin E2 og polyaminniveauer hos forsøgspersoner, der modtager DFMO.

IV. At undersøge COX-2-afhængige gener (dvs. Bcl-2 og DR5) i adenomer og ACF, der har vist sig at regulere de iboende mitokondrielle og ekstrinsiske dødsreceptormedierede apoptotiske veje in vitro og in vivo.

V. At udføre ekspressionsprofilering af adenomer eller ACF og at relatere en sådan dato til ACF-histologi, størrelse/morfologi, modulering med kemopræventive midler og efterfølgende adenomrecidivfrekvenser.

OVERSIGT: Patienterne randomiseres til 1 ud af 2 behandlingsarme.

ARM I: Patienterne får acetylsalicylsyre oralt (PO) én gang dagligt og eflornithin PO to gange dagligt på dag 1-28.

ARM II: Patienter får placebo-PO tre gange dagligt på dag 1-28.

Behandlingen gentages hver 28. dag i 12 måneder i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Efter afslutning af undersøgelsesbehandlingen følges patienterne efter 6, 12 og 36 måneder.