Acido acetilsalicilico ed eflornitina nel trattamento di pazienti ad alto rischio di cancro colorettale

OBIETTIVI PRIMARI:

I. La proporzione di soggetti con recidiva di adenoma all'esame di colonscopia di follow-up a 1 anno. Questo tasso di recidiva dell'adenoma per difluorometilornitina (DFMO) (eflornitina) + aspirina sarà confrontato con il doppio placebo per vedere se c'è un miglioramento nel tasso di recidiva dell'adenoma in questa popolazione di pazienti.

OBIETTIVI SECONDARI:

I. Determinare la relativa tollerabilità e sicurezza dei regimi terapeutici somministrati per 12 mesi.

II. Per determinare l'effetto dei farmaci in studio (aspirina [acido acetilsalicilico] + DFMO) e del placebo rispetto alla proliferazione (indice di etichettatura Ki67), all'apoptosi (analisi dell'espressione della caspasi-3) e ai marcatori dell'effetto del farmaco (COX-1, -2, poliammine, PGE2) da adenomi, focus aberrante della cripta (ACF) e mucosa apparentemente normale utilizzando campioni di biopsia tissutale pre e 12 mesi dopo l'intervento.

III. Per stimare la variazione percentuale del numero di ACF rettale, come determinato dalla colonscopia ingrandente in soggetti trattati per 12 mesi con placebo o farmaci in studio (aspirina + DFMO) confrontando la variazione % nei bracci farmaco vs placebo.

IV. Caratterizzare l'ACF sulla base di tre criteri (dimensione dell'ACF [numero cripta <50 o >= 50], caratteristiche morfologiche della cripta e istologia) dell'ACF e correlare tali caratteristiche con l'intervento (rispetto al placebo). Inoltre, per valutare la storia naturale dell'ACF nell'arco di 1 anno con placebo.

V. Correlare le misurazioni a 12 mesi di dimensione ACF (# cripte/ACF), numero, morfologia e istopatologia con i dati di recidiva dell'adenoma a 12 e 36 mesi; correlare la variazione % (e effettiva) a 12 mesi delle dimensioni e del numero di ACF con il tasso di recidiva dell'adenoma a 12 e 36 mesi; e correlare i dati sulla recidiva dell'adenoma a 1 anno con i dati sulla recidiva dell'adenoma a 3 anni.

OBIETTIVI TERZIARI:

I. Esplorare gli effetti degli agenti dello studio su un pannello mirato di biomarcatori tissutali in campioni bioptici pre e post intervento da adenomi ricorrenti, ACF rettale e mucosa adiacente di aspetto normale tra i soggetti arruolati nella sperimentazione clinica di fase II.

II. Per determinare se l'espressione della capasi-3 scissa può migliorare il rilevamento delle cellule apoptotiche riconoscendo l'impegno cellulare per l'apoptosi prima delle caratteristiche morfologiche nucleari tardive e correlare con le proteine ​​regolatrici dell'apoptosi, l'istologia e la risposta al trattamento.

III. Determinare gli effetti dell'aspirina sui suoi bersagli biochimici COX-1, -2 e prostaglandina E2 e sui livelli di poliammina nei soggetti che ricevono DFMO.

IV. Esaminare i geni COX-2-dipendenti (cioè, Bcl-2 e DR5) negli adenomi e ACF che hanno dimostrato di regolare le vie apoptotiche intrinseche mitocondriali ed estrinseche mediate dal recettore della morte in vitro e in vivo.

V. Eseguire il profilo di espressione di adenomi o ACF e correlare tale data all'istologia, alla dimensione/morfologia dell'ACF, alla modulazione da parte di agenti chemiopreventivi e ai successivi tassi di recidiva dell'adenoma.

SCHEMA: I pazienti sono randomizzati in 1 dei 2 bracci di trattamento.

ARM I: i pazienti ricevono acido acetilsalicilico per via orale (PO) una volta al giorno ed eflornitina PO due volte al giorno nei giorni 1-28.

BRACCIO II: i pazienti ricevono placebo PO tre volte al giorno nei giorni 1-28.

Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per 12 mesi in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Dopo il completamento del trattamento in studio, i pazienti vengono seguiti a 6, 12 e 36 mesi.