Acetylsalicylsäure und Eflornithin bei der Behandlung von Patienten mit hohem Risiko für Darmkrebs

HAUPTZIELE:

I. Der Anteil der Probanden mit einem Adenomrezidiv bei der 1-Jahres-Follow-up-Koloskopieuntersuchung. Diese Adenom-Rezidivrate für Difluormethylornithin (DFMO) (Eflornithin) + Aspirin wird mit doppeltem Placebo verglichen, um zu sehen, ob es eine Verbesserung der Adenom-Rezidivrate in dieser Patientenpopulation gibt.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bestimmung der relativen Verträglichkeit und Sicherheit der über 12 Monate verabreichten Behandlungsschemata.

II. Um die Wirkung der Studienmedikamente (Aspirin [Acetylsalicylsäure] + DFMO) und Placebo in Bezug auf Proliferation (Ki67-Markierungsindex), Apoptose (Caspase-3-Expressionsassay) und Arzneimittelwirkungsmarker (COX-1, -2, Polyamine, PGE2) aus Adenomen, aberrantem Kryptenfokus (ACF) und normal erscheinender Schleimhaut unter Verwendung von Gewebebiopsieproben vor und 12 Monate nach der Intervention.

III. Abschätzung der prozentualen Veränderung der rektalen ACF-Zahl, bestimmt durch Vergrößerungskoloskopie bei Patienten, die 12 Monate lang mit Placebo oder Studienmedikamenten (Aspirin + DFMO) behandelt wurden, durch Vergleich der prozentualen Veränderung der Medikament- versus Placebo-Arme.

IV. ACF anhand von drei Kriterien (ACF-Größe [Kryptenzahl < 50 oder >= 50], Merkmale der Kryptenmorphologie und Histologie) von ACF zu charakterisieren und diese Merkmale mit der Intervention (gegenüber Placebo) zu korrelieren. Auch zur Bewertung des natürlichen Verlaufs von ACF über 1 Jahr unter Placebo.

V. Korrelieren der 12-Monats-Messungen von ACF-Größe (# Krypten/ACF), Anzahl, Morphologie und Histopathologie mit den Adenom-Rezidivdaten nach 12 und 36 Monaten; die 12-monatige prozentuale (und tatsächliche) Änderung der ACF-Größe und -Anzahl mit der 12- und 36-monatigen Adenom-Rezidivrate zu korrelieren; und die Adenom-Rezidivdaten nach 1 Jahr mit den Adenom-Rezidivdaten nach 3 Jahren korrelieren.

TERTIÄRE ZIELE:

I. Untersuchung der Auswirkungen der Studienwirkstoffe auf ein fokussiertes Panel von Gewebebiomarkern in Biopsieproben vor und nach der Intervention von rezidivierenden Adenomen, rektalem ACF und benachbarter normal erscheinender Schleimhaut bei Probanden, die an der klinischen Phase-II-Studie teilnehmen.

II. Um zu bestimmen, ob die Expression von gespaltener Capase-3 den Nachweis von apoptotischen Zellen verbessern kann, indem die zelluläre Verpflichtung zur Apoptose vor späten kernmorphologischen Merkmalen erkannt wird und mit apoptotischen regulatorischen Proteinen, Histologie und Behandlungsansprechen korreliert.

III. Um die Wirkungen von Aspirin auf seine biochemischen Ziele COX-1, -2 und Prostaglandin E2 und Polyaminspiegel bei Probanden zu bestimmen, die DFMO erhalten.

IV. Untersuchung von COX-2-abhängigen Genen (d. h. Bcl-2 und DR5) in Adenomen und ACF, von denen gezeigt wurde, dass sie die intrinsischen mitochondrialen und extrinsischen Todesrezeptor-vermittelten Apoptosewege in vitro und in vivo regulieren.

V. Durchführung eines Expressionsprofils von Adenomen oder ACF und Bezug dieser Daten auf ACF-Histologie, Größe/Morphologie, Modulation durch chemopräventive Mittel und nachfolgende Adenom-Rezidivraten.

ÜBERBLICK: Die Patienten werden randomisiert einem von zwei Behandlungsarmen zugeteilt.

ARM I: Die Patienten erhalten Acetylsalicylsäure oral (PO) einmal täglich und Eflornithin PO zweimal täglich an den Tagen 1-28.

ARM II: Die Patienten erhalten an den Tagen 1–28 dreimal täglich Placebo PO.

Die Behandlung wird 12 Monate lang alle 28 Tage wiederholt, wenn keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten nach 6, 12 und 36 Monaten nachbeobachtet.