Účinky ranolazinu na rezervu koronárního průtoku u symptomatických diabetických pacientů a CAD (RAND-CFR)
Účinky ranolazinu na rezervu koronárního průtoku u symptomatických pacientů s diabetem a suspektním nebo známým onemocněním koronárních tepen
Koronární vaskulární dysfunkce je vysoce rozšířená u pacientů se známou nebo suspektní ischemickou chorobou srdeční (CAD)1, zvyšuje závažnost indukovatelné ischemie myokardu (mimo účinky upstream koronární obstrukce)2 a identifikuje pacienty s vysokým rizikem závažných nežádoucích účinků, včetně srdeční smrt1, 3-5. Diabetičtí pacienti bez známé CAD s poruchou koronární vaskulární funkce vykazují riziko srdeční smrti srovnatelné a možná vyšší než u nediabetických pacientů se známou CAD10. V situaci zvýšené potřeby kyslíku může koronární vazodilatační dysfunkce narušit vztah nabídky a poptávky a vést k ischemii myokardu, subklinické dysfunkci levé komory (diastolické a systolické) a symptomům.
Význam mikrovaskulární koronární dysfunkce je stále více uznáván, protože jsou dostupné invazivní a neinvazivní (PET) metody kvantifikace CFR.
Důležité je, že současné léčebné strategie pro obstrukční ICHS, jako je perkutánní koronární intervence s angioplastikou a stentováním, nejsou u mikrovaskulárního onemocnění užitečné. Podobně léčba systolického srdečního selhání měnící úmrtnost, jako jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, nebyla prospěšná při léčbě diastolické dysfunkce.
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
Ranolazin je nová antianginózní látka, která inhibuje pozdní sodíkový proud v kardiomyocytech, čímž snižuje přetížení sodíkem a vápníkem. Při ischemii může nadbytek intracelulárního vápníku zhoršit relaxaci myocytů a přispět k diastolické ztuhlosti komor, což následně ovlivňuje kontraktilitu a perfuzi myokardu. Ranolazin je schválen FDA pro léčbu chronické anginy pectoris. Ve třech randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích u pacientů se stabilní anginou pectoris bylo prokázáno, že při použití v kombinaci se zavedenými antianginózními látkami včetně diltiazemu, amlodipinu nebo atenololu prodlužuje dobu zátěže bez anginy pectoris a deprese segmentu ST, zvyšuje zátěžovou kapacitu a snižuje anginu pectoris a snížit frekvenci anginy u pacientů s maximálními dávkami amlodipinu. Podobně u velké populace pacientů s akutními koronárními syndromy ranolazin také snížil symptomy námahové anginy pectoris a výskyt arytmií, aniž by to ovlivnilo mortalitu. Je zajímavé, že ve stejné studii významně zlepšil hemoglobin A1c a rekurentní ischemii u pacientů s diabetes mellitus a snížil výskyt zvýšeného hemoglobinu A1c u pacientů bez známé předchozí hyperglykémie.
Ačkoli se předpokládá, že antiischemický účinek ranolazinu je částečně zprostředkován zvýšeným průtokem krve myokardem, v současné době existují omezené důkazy pro takový účinek na perfuzi tkání. Předchozí studie u žen bez zjevné ICHS nezjistila zlepšení průtoku krve myokardem po léčbě ranolazinem. V této studii však byla koronární hyperémie vyvolána adenosinem (který odděluje průtok krve od srdeční činnosti a odráží převážně endoteliálně nezávislou vazodilataci) spíše než cvičením, které spouští složitější souhru mezi metabolickou potřebou, koronární hemodynamikou a vazodilatační odpovědí. Existuje tedy potřeba dalšího výzkumu, zda prospěšné účinky ranolazinu na symptomy námahy přímo souvisí se zlepšenou globální perfuzí tkání. Takový důkaz by podpořil použití ranolazinu jako antiischemické terapie u náročné populace symptomatických pacientů s prokázanou mikrovaskulární dysfunkcí bez obstrukční ICHS.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Spojené státy, 02115
- Brigham and Women's Hospital
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení
- diabetes mellitus 1. nebo 2. typu
- anginózní symptomy a/nebo námahová dušnost;
- schopnost cvičit a dosáhnout tolerance cvičení alespoň 3 METS, ale ne vyšší než 9 METS, buď na běžeckém pásu nebo na cyklistickém cvičení tolerance;
- skóre perfuzního součtového stresu (SSS) ≤ 6, jak bylo hodnoceno počáteční PET
Kritéria vyloučení
- pacientů, kteří nesplňují kritéria pro zařazení
- pacienti s prokázanou nechráněnou stenózou hlavní levé koronární tepny > 50 %
- pacientů s prokázanou novou obstrukční ICHS, kteří nejsou na optimální lékařské terapii
- důkaz angiografického onemocnění a/nebo indukovatelné ischemie myokardu při zátěžovém testování, které plánuje podstoupit revaskularizaci během následujících 3 měsíců
- anamnéza kardiomyopatie (LVEF < 40 %) nebo významné chlopenní onemocnění srdce
- nekontrolovaná hypertenze (SBP > 180 mm Hg při screeningu)
- nestabilita chůze, amputace dolních končetin bránící cvičení
9. signifikantní jaterní dysfunkce (LFT > 3x horní hranice normy), včetně cirhózy 10. prodloužený QT (QTc > 450 a > 470 ms u mužů, resp. žen) nebo současné užívání léků prodlužujících QT interval (včetně metadonu a antiarytmik jako je sotalol, amiodaron a chinidin) 11. užívání léků, které inhibují CYP3A, jako je ketokonazol, itrakonazol, flukonazol, klarithromycin, erythromycin, diltiazem, verapamil, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, in2., použití ritonaviru léků, které indukují CYP3A, jako je rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, fenytoin, karbamazepin a třezalka tečkovaná 50 ml/min nebo konečné stádium onemocnění ledvin na dialýze 15. alergie na intravenózní kontrast 16. těhotné nebo kojící ženy nebo ženy ve fertilním věku, které nepoužívají přijatelnou formu antikoncepce (negativní těhotenský test také vyžadováno) 17. neschopnost bezpečně se vejít do PET/CT skeneru
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Jiný
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Dvojnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Ranolazin
Subjekt obdrží označené lahvičky obsahující tablety s ranolazinem 500 mg nebo odpovídající placebo poskytnuté sponzorem.
Každý pacient bude dostávat jak ranolazin, tak placebo po dobu 4 týdnů, ale jak zkoušející, tak subjekt jsou slepí vůči pořadí.
|
Subjekt obdrží označené lahvičky obsahující tablety s ranolazinem 500 mg nebo odpovídající placebo poskytnuté sponzorem.
Každý pacient bude dostávat jak ranolazin, tak placebo po dobu 4 týdnů, ale jak zkoušející, tak subjekt jsou slepí vůči pořadí.
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Subjekt obdrží označené lahvičky obsahující tablety s ranolazinem 500 mg nebo odpovídající placebo poskytnuté sponzorem.
Každý pacient bude dostávat jak ranolazin, tak placebo po dobu 4 týdnů, ale jak zkoušející, tak subjekt jsou slepí vůči pořadí.
|
Subjekt obdrží označené lahvičky obsahující tablety s ranolazinem 500 mg nebo odpovídající placebo poskytnuté sponzorem.
Každý pacient bude dostávat jak ranolazin, tak placebo po dobu 4 týdnů, ale jak zkoušející, tak subjekt jsou slepí vůči pořadí.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna koronární vazodilatační rezervy po cvičení
Časové okno: 4 týdny
|
Změna (od výchozí hodnoty) v rezervě koronárních vazodilatátorů po zátěži, měřeno PET zobrazením 4 týdny po randomizaci.
Globální rezerva koronárního průtoku (CFR) na pacienta byla vypočtena jako poměr absolutního MBF při zátěži vůči klidu pro celou levou komoru.
Kvantifikace MBF byla provedena dvěma operátory zaslepenými k pacientovi, době léčby a pořadí léčby.
|
4 týdny
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna diastolické funkce LK
Časové okno: 4 týdny
|
Změna (od výchozí hodnoty) v diastolické funkci LK se odráží primárně v mitrální prstencové časné diastolické relaxační rychlosti (E') 4 týdny po randomizaci.
End-diastolický a end-systolický objem LV (používá se k výpočtu LVEF), objem levé síně, septální a laterální maximální časná diastolická rychlost tkáně (e'), septální a laterální maximální rychlost systolické tkáně (s') a rychlost mitrálního přítoku ( E) byly všechny měřeny v souladu s pokyny ASE.
|
4 týdny
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Srdeční choroba
- Kardiovaskulární choroby
- Cévní onemocnění
- Poruchy metabolismu glukózy
- Metabolické choroby
- Arterioskleróza
- Arteriální okluzivní onemocnění
- Onemocnění endokrinního systému
- Ischemická choroba srdeční
- Ischémie myokardu
- Koronární onemocnění
- Diabetes Mellitus
- Molekulární mechanismy farmakologického působení
- Membránové transportní modulátory
- Blokátory sodíkových kanálů
- Ranolazin
Další identifikační čísla studie
- 2012P002537
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .