Efectos de la ranolazina sobre la reserva de flujo coronario en pacientes diabéticos sintomáticos y CAD (RAND-CFR)
Efectos de la ranolazina sobre la reserva de flujo coronario en pacientes sintomáticos con diabetes y enfermedad arterial coronaria presunta o conocida
La disfunción vascular coronaria es muy prevalente entre los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (EAC) conocida o sospechada1, aumenta la gravedad de la isquemia miocárdica inducible (más allá de los efectos de la obstrucción coronaria corriente arriba)2 e identifica a los pacientes con alto riesgo de eventos adversos graves, que incluyen muerte cardiaca1, 3-5. Los pacientes diabéticos sin CAD conocida con deterioro de la función vascular coronaria muestran un riesgo de muerte cardíaca comparable y posiblemente mayor que el de los pacientes no diabéticos con CAD conocida10. En el contexto de una mayor demanda de oxígeno, la disfunción del vasodilatador coronario puede alterar la relación oferta-demanda y provocar isquemia miocárdica, disfunción subclínica del ventrículo izquierdo (diastólica y sistólica) y síntomas.
La importancia de la disfunción coronaria microvascular se reconoce cada vez más a medida que se dispone de métodos invasivos y no invasivos (PET) para cuantificar la CFR.
Es importante destacar que las estrategias de tratamiento actuales para la CAD obstructiva, como la intervención coronaria percutánea con angioplastia y colocación de stent, no son útiles en la enfermedad microvascular. De manera similar, los tratamientos que alteran la mortalidad para la insuficiencia cardíaca sistólica, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, no han sido beneficiosos en el tratamiento de la disfunción diastólica.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La ranolazina es un nuevo agente antianginoso que inhibe la corriente tardía de sodio en los cardiomiocitos, disminuyendo la sobrecarga de sodio y calcio. En la isquemia, el exceso de calcio intracelular puede alterar la relajación de los miocitos y contribuir a la rigidez diastólica ventricular, que a su vez afecta la contractilidad y la perfusión del miocardio. La ranolazina está aprobada por la FDA para el tratamiento de la angina crónica. En tres ensayos aleatorios controlados con placebo de pacientes con angina estable, se demostró que aumenta el tiempo de ejercicio sin angina ni depresión del segmento ST, aumenta la capacidad de ejercicio y disminuye la angina cuando se usa en combinación con agentes antianginosos establecidos, incluidos diltiazem, amlodipina o atenolol. , y reduce la frecuencia de angina en pacientes con dosis máximas de amlodipina. De manera similar, en una gran población de pacientes con síndromes coronarios agudos, la ranolazina también disminuyó los síntomas de angina de esfuerzo y la incidencia de arritmias, sin efecto sobre la mortalidad. Curiosamente, en este mismo estudio, mejoró significativamente la hemoglobina A1c y la isquemia recurrente en pacientes con diabetes mellitus, y redujo la incidencia de aumento de la hemoglobina A1c en pacientes sin hiperglucemia previa conocida.
Aunque se cree que el efecto antiisquémico de la ranolazina está mediado en parte por el aumento del flujo sanguíneo miocárdico, actualmente hay pruebas limitadas de tal efecto sobre la perfusión tisular. Un estudio previo en mujeres sin EAC manifiesta no detectó una mejora del flujo sanguíneo miocárdico después del tratamiento con ranolazina. En ese estudio, sin embargo, se provocó hiperemia coronaria con adenosina (que desacopla el flujo sanguíneo del trabajo cardíaco y refleja predominantemente una vasodilatación independiente del endotelio) en lugar de ejercicio, lo que desencadena una interacción más compleja entre la demanda metabólica, la hemodinámica coronaria y la respuesta vasodilatadora. Por lo tanto, existe la necesidad de una investigación adicional sobre si los efectos beneficiosos de la ranolazina sobre los síntomas de esfuerzo están directamente relacionados con una mejor perfusión tisular global. Tal evidencia apoyaría el uso de ranolazina como terapia antiisquémica en la población desafiante de pacientes sintomáticos con evidencia de disfunción microvascular sin CAD obstructiva.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Brigham and Women's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión
- diabetes mellitus tipo 1 o 2
- síntomas anginosos y/o disnea de esfuerzo;
- capacidad para hacer ejercicio y lograr una tolerancia al ejercicio de al menos 3 METS, pero no superior a 9 METS, ya sea en una prueba de tolerancia al ejercicio en cinta rodante o en bicicleta;
- puntuación de estrés de suma de perfusión (SSS) ≤ 6, según lo evaluado por PET inicial
Criterio de exclusión
- pacientes que no cumplen los criterios de inclusión
- pacientes con evidencia de estenosis de la arteria coronaria principal izquierda sin protección > 50%
- pacientes con evidencia de CAD obstructiva nueva que no están en terapia médica óptima
- Evidencia de enfermedad angiográfica y/o isquemia miocárdica inducible en la prueba de estrés. Planificación para someterse a una revascularización dentro de los siguientes 3 meses.
- antecedentes de miocardiopatía (FEVI <40%) o enfermedad cardíaca valvular significativa
- hipertensión no controlada (PAS >180 mm Hg en la selección)
- inestabilidad de la marcha, amputaciones de las extremidades inferiores que impiden el ejercicio
9. Disfunción hepática significativa (LFT > 3 veces los límites superiores de lo normal), incluida la cirrosis 10. QT prolongado (QTc > 450 y > 470 ms para hombres y mujeres, respectivamente) o uso concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QT (incluidos metadona y antiarrítmicos como sotalol, amiodarona y quinidina) 11. uso de medicamentos que inhiben CYP3A como ketoconazol, itraconazol, fluconazol, claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, lopinavir, ritonavir, indinavir y saquinavir 12. uso de fármacos que inducen CYP3A como rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y hierba de San Juan 13. fibrilación auricular/incapacidad para contener la respiración durante ≥ 10 segundos (en pacientes en los que se realizará una CTA) 14. eGFR < 50 ml/min o enfermedad renal terminal en diálisis 15. alergia al contraste intravenoso 16. mujeres embarazadas o lactantes, o mujeres en edad fértil que no usan un método anticonceptivo aceptable (prueba de embarazo negativa también se requiere) 17. incapacidad para encajar de forma segura en el escáner PET/CT
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Ranolazina
El sujeto recibirá frascos etiquetados que contienen comprimidos con 500 mg de ranolazina o un placebo proporcionado por el patrocinador.
Cada paciente recibirá tanto ranolazina como placebo durante 4 semanas, pero tanto el investigador como el sujeto desconocen la orden.
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El sujeto recibirá frascos etiquetados que contienen comprimidos con 500 mg de ranolazina o un placebo proporcionado por el patrocinador.
Cada paciente recibirá tanto ranolazina como placebo durante 4 semanas, pero tanto el investigador como el sujeto desconocen la orden.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Placebo
El sujeto recibirá frascos etiquetados que contienen comprimidos con 500 mg de ranolazina o un placebo proporcionado por el patrocinador.
Cada paciente recibirá tanto ranolazina como placebo durante 4 semanas, pero tanto el investigador como el sujeto desconocen la orden.
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El sujeto recibirá frascos etiquetados que contienen comprimidos con 500 mg de ranolazina o un placebo proporcionado por el patrocinador.
Cada paciente recibirá tanto ranolazina como placebo durante 4 semanas, pero tanto el investigador como el sujeto desconocen la orden.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la Reserva Vasodilatadora Coronaria Post-ejercicio
Periodo de tiempo: 4 semanas
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Cambio (desde el inicio) en la reserva de vasodilatador coronario posterior al ejercicio, según lo medido por imágenes PET a las 4 semanas posteriores a la aleatorización.
La reserva de flujo coronario global (CFR) por paciente se calculó como la proporción de MBF absoluto en estrés sobre reposo para todo el ventrículo izquierdo.
La cuantificación de MBF fue realizada por dos operadores ciegos al paciente, el período de tratamiento y el orden de tratamiento.
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4 semanas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la función diastólica del VI
Periodo de tiempo: 4 semanas
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El cambio (desde el inicio) en la función diastólica del VI se reflejó principalmente en la velocidad de relajación diastólica temprana (E') del anillo mitral a las 4 semanas después de la aleatorización.
Volúmenes telediastólico y telesistólico del VI (utilizados para calcular la FEVI), volumen auricular izquierdo, velocidad tisular diastólica temprana máxima septal y lateral (e'), velocidad tisular sistólica máxima septal y lateral (s') y velocidad de entrada mitral ( E) se midieron todos de acuerdo con las directrices de ASE.
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4 semanas
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
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Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades cardíacas
- Enfermedades cardiovasculares
- Enfermedades Vasculares
- Trastornos del metabolismo de la glucosa
- Enfermedades metabólicas
- Arteriosclerosis
- Enfermedades arteriales oclusivas
- Enfermedades del sistema endocrino
- Enfermedad de la arteria coronaria
- Isquemia miocardica
- Enfermedad coronaria
- Diabetes mellitus
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Moduladores de transporte de membrana
- Bloqueadores de canales de sodio
- Ranolazina
Otros números de identificación del estudio
- 2012P002537
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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