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Effets de la ranolazine sur la réserve de flux coronaire chez les patients diabétiques symptomatiques et CAD (RAND-CFR)

26 juin 2017 mis à jour par: Marcelo F. Di Carli, MD, FACC, Brigham and Women's Hospital

Effets de la ranolazine sur la réserve de débit coronaire chez les patients symptomatiques atteints de diabète et d'une maladie coronarienne suspectée ou connue

La dysfonction vasculaire coronarienne est très répandue chez les patients atteints d'une maladie coronarienne (CAD) connue ou suspectée1, augmente la sévérité de l'ischémie myocardique inductible (au-delà des effets de l'obstruction coronarienne en amont)2 et identifie les patients à haut risque d'événements indésirables graves, y compris mort cardiaque1, 3-5. Les patients diabétiques sans coronaropathie connue avec une fonction vasculaire coronarienne altérée présentent un risque de décès cardiaque comparable, voire plus élevé, que celui des patients non diabétiques avec une coronaropathie connue10. Dans le cadre d'une demande accrue en oxygène, un dysfonctionnement vasodilatateur coronarien peut perturber la relation offre-demande et entraîner une ischémie myocardique, un dysfonctionnement ventriculaire gauche subclinique (diastolique et systolique) et des symptômes.

L'importance de la dysfonction coronarienne microvasculaire est de plus en plus reconnue à mesure que des méthodes invasives et non invasives (TEP) de quantification du CFR deviennent disponibles.

Il est important de noter que les stratégies de traitement actuelles de la coronaropathie obstructive, telles que l'intervention coronarienne percutanée avec angioplastie et stenting, ne sont pas utiles dans les maladies microvasculaires. De même, les traitements modifiant la mortalité pour l'insuffisance cardiaque systolique, tels que les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, n'ont pas été bénéfiques dans le traitement de la dysfonction diastolique.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La ranolazine est un nouvel agent anti-angineux qui inhibe le courant sodique tardif dans les cardiomyocytes, diminuant ainsi la surcharge sodique et calcique. Dans l'ischémie, un excès de calcium intracellulaire peut altérer la relaxation des myocytes et contribuer à la raideur diastolique ventriculaire, qui à son tour affecte la contractilité et la perfusion myocardiques. La ranolazine est approuvée par la FDA pour le traitement de l'angine de poitrine chronique. Dans trois essais randomisés contrôlés par placebo portant sur des patients souffrant d'angor stable, il a été démontré qu'il augmentait le temps d'exercice sans angor et sans dépression du segment ST, augmentait la capacité d'exercice et diminuait l'angor lorsqu'il était utilisé en association avec des agents anti-angineux établis, notamment le diltiazem, l'amlodipine ou l'aténolol. , et réduire la fréquence des angors chez les patients recevant des doses maximales d'amlodipine. Fait intéressant, dans cette même étude, il a significativement amélioré l'hémoglobine A1c et l'ischémie récurrente chez les patients atteints de diabète sucré, et réduit l'incidence de l'augmentation de l'hémoglobine A1c chez les patients sans hyperglycémie antérieure connue.

Bien que l'on pense que l'effet anti-ischémique de la ranolazine est en partie médié par l'augmentation du débit sanguin myocardique, il existe actuellement des preuves limitées d'un tel effet sur la perfusion tissulaire. Une étude précédente menée chez des femmes sans coronaropathie manifeste n'a pas détecté d'amélioration du débit sanguin myocardique après un traitement par la ranolazine. Dans cette étude, cependant, l'hyperémie coronarienne a été provoquée par l'adénosine (qui dissocie le flux sanguin du travail cardiaque et reflète principalement une vasodilatation indépendante de l'endothélium) plutôt que par l'exercice, ce qui déclenche une interaction plus complexe entre la demande métabolique, l'hémodynamique coronarienne et la réponse vasodilatatrice. Ainsi, il est nécessaire de mener des recherches supplémentaires pour déterminer si les effets bénéfiques de la ranolazine sur les symptômes d'effort sont directement liés à l'amélioration de la perfusion tissulaire globale. De telles preuves soutiendraient l'utilisation de la ranolazine comme traitement anti-ischémique dans la population difficile de patients symptomatiques présentant des signes de dysfonctionnement microvasculaire sans coronaropathie obstructive.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

47

Phase

  • Phase 3

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Brigham and Women's Hospital

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 90 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration

  1. diabète de type 1 ou 2
  2. symptômes angineux et/ou dyspnée d'effort ;
  3. capacité à faire de l'exercice et à atteindre une tolérance à l'exercice d'au moins 3 METS mais pas supérieure à 9 METS sur un tapis roulant ou un test de tolérance à l'exercice sur vélo ;
  4. score de stress total de perfusion (SSS) ≤ 6, tel qu'évalué par la TEP initiale

Critère d'exclusion

  1. patients ne remplissant pas les critères d'inclusion
  2. patients présentant des signes de sténose non protégée de l'artère coronaire principale gauche > 50 %
  3. patients présentant des signes de nouvelle coronaropathie obstructive ne suivant pas un traitement médical optimal
  4. preuve de maladie angiographique et/ou d'ischémie myocardique inductible à l'épreuve d'effort prévoyant de subir une revascularisation dans les 3 mois suivants
  5. antécédent de cardiomyopathie (FEVG < 40 %) ou de cardiopathie valvulaire importante
  6. hypertension non contrôlée (PAS> 180 mm Hg au dépistage)
  7. instabilité de la marche, amputations des membres inférieurs empêchant l'exercice

9. dysfonctionnement hépatique important (LFT > 3 x les limites supérieures de la normale), y compris la cirrhose tels que le sotalol, l'amiodarone et la quinidine) 11. Utilisation de médicaments qui inhibent le CYP3A tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le fluconazole, la clarithromycine, l'érythromycine, le diltiazem, le vérapamil, la néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le lopinavir, le ritonavir, l'indinavir et le saquinavir 12. Utilisation de médicaments qui induisent le CYP3A tels que la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine, le phénobarbital, la phénytoïne, la carbamazépine et le millepertuis 50 ml/min ou insuffisance rénale terminale sous dialyse 15. allergie au produit de contraste intraveineux 16. femmes enceintes ou allaitantes, ou femmes en âge de procréer n'utilisant pas une forme acceptable de contraception (test de grossesse négatif) également requis) 17. incapacité à s'adapter en toute sécurité au scanner TEP/TDM

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Autre
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation croisée
  • Masquage: Double

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Ranolazine
Le sujet recevra des flacons étiquetés contenant des comprimés de ranolazine 500 mg ou un placebo correspondant fourni par le promoteur. Chaque patient recevra à la fois de la ranolazine et un placebo pendant 4 semaines, mais l'investigateur et le sujet ne sont pas informés de la commande.
Médicament: Ranolazine
Le sujet recevra des flacons étiquetés contenant des comprimés de ranolazine 500 mg ou un placebo correspondant fourni par le promoteur. Chaque patient recevra à la fois de la ranolazine et un placebo pendant 4 semaines, mais l'investigateur et le sujet ne sont pas informés de la commande.
Autres noms:
  • Ranexa
Comparateur placebo: Placebo
Le sujet recevra des flacons étiquetés contenant des comprimés de ranolazine 500 mg ou un placebo correspondant fourni par le promoteur. Chaque patient recevra à la fois de la ranolazine et un placebo pendant 4 semaines, mais l'investigateur et le sujet ne sont pas informés de la commande.
Médicament: Placebo
Le sujet recevra des flacons étiquetés contenant des comprimés de ranolazine 500 mg ou un placebo correspondant fourni par le promoteur. Chaque patient recevra à la fois de la ranolazine et un placebo pendant 4 semaines, mais l'investigateur et le sujet ne sont pas informés de la commande.
Autres noms:
  • Pilule placebo

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la réserve vasodilatatrice coronarienne post-exercice
Délai: 4 semaines
Changement (par rapport au départ) de la réserve vasodilatatrice coronarienne après l'exercice, tel que mesuré par imagerie TEP à 4 semaines après la randomisation. La réserve de flux coronaire global (CFR) par patient a été calculée comme le rapport du MBF absolu au stress sur le repos pour l'ensemble du ventricule gauche. La quantification du MBF a été effectuée par deux opérateurs ignorant le patient, la période de traitement et l'ordre de traitement.
4 semaines

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la fonction diastolique VG
Délai: 4 semaines
Changement (par rapport au départ) de la fonction diastolique VG reflété principalement dans la vitesse de relaxation diastolique précoce annulaire mitrale (E ') à 4 semaines après la randomisation. Volumes télédiastoliques et télésystoliques VG (utilisés pour calculer la FEVG), volume auriculaire gauche, vitesse tissulaire diastolique précoce septale et latérale (e'), vitesse tissulaire systolique maximale septale et latérale (s') et vitesse d'entrée mitrale ( E) ont tous été mesurés conformément aux directives de l'ASE.
4 semaines

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Brigham and Women's Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 avril 2013

Achèvement primaire (Réel)

1 octobre 2015

Achèvement de l'étude (Réel)

1 décembre 2015

Dates d'inscription aux études

Première soumission

12 décembre 2012

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 décembre 2012

Première publication (Estimation)

21 décembre 2012

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

24 juillet 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

26 juin 2017

Dernière vérification

1 juin 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2012P002537

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

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