Studie NORDSTEN – Degenerativní spondylolistéza (NORDSTEN/DS)

Účel:

Cílem studie je porovnat účinnost dvou principiálně odlišných chirurgických metod pro léčbu LDS a zjistit, zda prediktory budou spojeny s rozdílem ve výsledku souvisejícím s intervencí mezi těmito dvěma skupinami.

Metody:

Oswestry Disability Index (ODI) bude použit jako primární měřítko výsledku v analýzách po 2 letech, 5 letech a 10 letech. V závislosti na tom, zda účastníci dosáhnou 30% nebo více zlepšení ODI od doby před operací do následného sledování, budou rozděleni na úspěšnou skupinu (respondéři) a na neúspěšnou skupinu (neodpovídající). Primární otázkou je, zda podíl pacientů s úspěšným výsledkem ve skupině DA není výrazně nižší než ve skupině DF ve 2 letech, 5 letech a 10 letech. Vyšetřovatelé předem definovali rozpětí „výrazně méně“ na δ = 0,15 (15 %), což je v souladu s rozdílem mezi skupinami, který Blumenthal a kol. použili v analýze síly v podobné kontrolované studii non-inferiority regulované Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv. S tímto rozpětím bude nutné kromě dekomprese ošetřit 6,7 pacientů fúzí, abychom získali jednoho pacienta s úspěšným výsledkem.

Nulová hypotéza je, že podíl pacientů s úspěšným výsledkem ve skupině DF (nDF) je vyšší než podíl ve skupině DA (nDA) o hodnotu alespoň 0,15 (δ):

H0: nDF >= nDA + 5

H0 bude testován vytvořením 95% CI pro rozdíl proporcí a H0 bude zamítnut, pokud je horní mez intervalu spolehlivosti (CI) menší než 0,15.

Zamítnutím H0 bude přijata alternativní hypotéza:

Hl: nDF < nDA + 5

Přijetím H1 dojde k závěru, že DA není nižší než DF, a tedy stejně dobrý jako DF.

Kromě analýz účinnosti (hlavních analýz) se snažíme prozkoumat následující:

I. Zda jsou výchozí parametry spojeny s klinickými výsledky a zda lze modifikátory účinku léčby identifikovat při definovaných sledováních (po 2 letech, 5 letech a 10 letech) z následujícího seznamu proměnných:

1. Léčebná skupina
2. Věk pacienta
3. Rod
4. Komorbidita (skupina ASA)
5. Index tělesné hmotnosti
6. Kouření
7. Předoperační skóre ODI
8. Předoperační bolest zad NRS
9. Předoperační bolest nohou NRS
10. Kontrolní seznam Hopkinsových příznaků (HSCL-25)
11. Velikost olistéz a lokální kyfózy měřená na rentgenových snímcích vestoje
12. Segmentová nestabilita ověřena na rentgenových snímcích flexe/extenze
13. Přítomnost foraminální stenózy v úrovni olistézy
14. Orientace fasetového kloubu v úrovni olistézy
15. Množství fasetové kloubní tekutiny v úrovni olistézy
16. Stupeň degenerace ploténky v úrovni olistézy
17. Výška disku v úrovni olistéze
18. Pánevní výskyt

II. Zda je preference chirurga pro léčbu před randomizací spojena s klinickými výsledky při sledování (2 roky, 5 let a 10 let). V této studii použijeme podobná měřítka primárního a sekundárního výsledku jako u studie účinnosti.

III. Zdravotně-ekonomické srovnání samotné dekomprese a dekomprese s fúzí ve 2-, 5- a 10letém sledování.

To bude zveřejněno v samostatných článcích.

Velikost vzorku:

Výpočet velikosti vzorku je založen na hypotéze, že 2leté výsledky pro skupinu DA jsou nejméně tak dobré jako pro skupinu DF při srovnání podílů respondentů v každé skupině. Velikost vzorku se vypočítává pomocí metodologie Blackwelder. Na základě údajů z norského registru páteře se očekává, že podíl respondérů pro celou léčebnou skupinu bude 0,70. Výběr chyby typu 1 = 0,05, výkonu = 0,80 a δ = 0,15 dává velikost vzorku 116. Vezmeme-li v úvahu tyto předpoklady a přidáme 10 % za možné předčasné ukončení, je v každé skupině zapotřebí celkem 128 pacientů. Použitím vícenásobné imputace pro chybějící data považujeme výkon za přijatelný i s některými vyššími výpadky při 5- a 10letém sledování.

Odchylky protokolu

Pacienti mají velké odchylky od protokolu, pokud:

Nedostal(a) operační léčbu v souladu s randomizovanou alokací; Absolvovali operační léčbu v souladu s randomizovaným přidělením a operovali s novou operací na stejné úrovni během období sledování; Neposkytli informovaný souhlas; Odvolali informovaný souhlas a požádali o stažení svých údajů z analýz.

Podle odchylek od protokolu jsou definovány následující sady analýz:

Kompletní analytický soubor (FAS): všichni randomizovaní pacienti s primární operací podle náhodně přidělené studijní léčby as údaji o primární výsledné proměnné (ODI) v jednom nebo více časových bodech.

Per Protocol Set (PPS): Všichni randomizovaní pacienti bez větších odchylek od protokolu as údaji o primární výsledné proměnné na začátku a při dvouletém sledování. Pro 5- a 10leté analýzy jsou vyžadovány údaje na začátku a při příslušných následných kontrolách.

Statistická analýza:

K určení, zda je randomizace úspěšná, se použije popisná statistika pro srovnání základních charakteristik mezi skupinami.

Rozdíly v četnosti respondérů pro ODI, ZCQ a NRS pro bolesti nohou/záda (proporce pacientů rozdělených na „úspěch“), včetně intervalu spolehlivosti hybridního skóre Newcombe, budou odhadnuty a testovány podle non-inferiority. Pokud se vyskytnou pacienti s chybějícími údaji při dvouletém sledování, provede se vícenásobná imputace (MI) včetně věrohodných výchozích údajů a údajů ze sledování jako vysvětlujících proměnných v imputačním modelu.

Statistické analýzy budou prováděny jak na úplném analytickém souboru (FAS-MI), tak na sadě podle protokolu (PPS) po dvouletém sledování. V sadě FAS-MI budou chybějící skóre nezbytná pro dichotomizaci pacientů na respondéry/nereagující osoby přičtena pomocí vícenásobné imputace (MI). K doporučení DA je zapotřebí jak FAS-MI, tak PPS analýza primárního výsledku, aby prokázala non-inferioritu. Kromě toho provedeme dvě analýzy citlivosti. Jeden s analýzou FAS respondentů bez imputace (úplná analýza případů) a jeden s analýzou FAS respondentů, kde budou chybějící hodnoty nahrazeny hodnotami při jednoročním sledování, pokud jsou k dispozici.

Kategorické sekundární výsledky budou analyzovány pomocí Fisherových testů mid-P a intervalů hybridního skóre Newcombe. Odezvy GPE budou analyzovány pomocí logistického regresního modelu proporcionálních šancí.

Bude použita lineární smíšená modelová analýza k vyhodnocení kontinuálních sekundárních výsledků a k vyhodnocení účinku každé proměnné účinnosti v průběhu času a mezi skupinami (budou zahrnuta všechna následná měření od zahrnutí po sledování). Ve smíšeném modelu nejsou pacienti vyloučeni z analýzy proměnné účinnosti, pokud tato proměnná chybí v některých, ale ne ve všech časových bodech po výchozí hodnotě.

Po celou dobu bude použita hladina významnosti 5 %.

Data budou pro výzkumnou skupinu nepřístupná, dokud všichni dostupní účastníci dvouletého sledování nevyplní 2letý dotazník a dokud nebude studie prohlášena za adekvátně monitorovanou podle zásad správné klinické praxe (GCP). Údaje shromážděné mezi 2- a 5leté sledování bude pro výzkumnou skupinu nepřístupné, dokud všichni dostupní účastníci 5letého sledování nevyplní 5letý dotazník. Údaje shromážděné během 5- až 10letého sledování nebudou výzkumné skupině přístupné dokud všichni dostupní účastníci 10letého sledování nevyplní 10letý dotazník. Podpora Fakulty výzkumu Univerzity v Oslu tuto nedostupnost prohlásí a uvede, kdy byla data zpřístupněna vyšetřovatelům.

Průběžná analýza a pravidla zastavení:

Když 75 pacientů v každé skupině dokončí 12měsíční sledování, zkoušející provedou průběžnou analýzu. Z etických důvodů bude zařazení pacientů ukončeno, pokud analýza odhalí jednu z následujících skutečností:

1. Podíl pacientů s úspěšným výsledkem ve skupině DF je vyšší než ve skupině DA o částku 0,20.
2. Podíl pacientů vyžadujících reoperaci pro jakýkoli stav na operované úrovni (úrovních) je statisticky významně vyšší v jedné ze skupin.

Průběžná analýza byla provedena 28. února 2017 nezávislým statistikem zaslepeným kvůli dodržování léčby. Statista měl k dispozici pouze údaje o reoperacích ao primárním měření výsledku (ODI). Nebylo splněno žádné z kritérií zastavení. Statistik prostřednictvím centrálního koordinátora informoval řídící výbor, že ve studii lze pokračovat. Další informace o analýze nebyly zveřejněny a nebudou nikomu k dispozici až do hlavní analýzy dvouletých následných dat.

Hlášení studie bude vycházet z upraveného kontrolního seznamu Konsolidovaných standardů podávání zpráv (CONSORT) pro podávání zpráv o studiích non-inferiority.