De NORDSTEN-studie - Degeneratieve spondylolisthesis (NORDSTEN/DS)

Doel:

Het doel van de studie is om de werkzaamheid van twee principieel verschillende chirurgische methoden voor de behandeling van LDS te vergelijken en om te onderzoeken of voorspellers geassocieerd zullen zijn met een interventiegerelateerd verschil in uitkomst tussen de twee groepen.

methoden:

De Oswestry Disability Index (ODI) zal worden gebruikt als primaire uitkomstmaat in analyses na 2 jaar, 5 jaar en 10 jaar follow-up. Afhankelijk van of de deelnemers een ODI-verbetering van 30% of meer behalen van voor de operatie tot aan de follow-up, worden ze gedichotomiseerd in een succesgroep (responders) en in een niet-succesgroep (non-responders). De primaire vraag is of het aandeel patiënten met een succesvolle uitkomst in de DA-groep niet aanmerkelijk lager is dan in de DF-groep, respectievelijk op 2 jaar, 5 jaar en 10 jaar. Onderzoekers hebben de marge van "aanzienlijk minder" vooraf gedefinieerd als δ = 0,15 (15%), wat consistent is met het verschil tussen de groepen dat Blumenthal et al gebruikten in de poweranalyse in een vergelijkbare door de Food and Drug Administration gereguleerde non-inferioriteit RCT. Met deze marge is het nodig om naast decompressie 6,7 patiënten met fusie te behandelen om één patiënt met een succesvol resultaat te krijgen.

De nulhypothese is dat het aandeel patiënten met een succesvolle uitkomst in de DF-groep (nDF) minstens 0,15 (δ) hoger is dan het aandeel in de DA-groep (nDA):

H0: nDF >= nDA + δ

H0 wordt getest door een 95%-BI te vormen voor het verschil in proporties en H0 wordt verworpen als de bovengrens van het betrouwbaarheidsinterval (BI) kleiner is dan 0,15.

Door H0 te verwerpen, wordt de alternatieve hypothese geaccepteerd:

H1: nDF < nDA + δ

Door H1 te accepteren, zal de conclusie zijn dat DA niet-inferieure DF is en dus even goed als DF.

Naast de werkzaamheidsanalyses (hoofdanalyses) willen we het volgende onderzoeken:

I. Of basislijnparameters geassocieerd zijn met klinische uitkomsten, en of modifiers voor het behandelingseffect kunnen worden geïdentificeerd bij de gedefinieerde follow-ups (na 2 jaar, 5 jaar en 10 jaar) uit de volgende lijst met variabelen:

1. Behandelingsgroep
2. Leeftijd patiënt
3. Geslacht
4. Comorbiditeit (ASA-groep)
5. Body Mass Index
6. Roken
7. Preoperatieve ODI-score
8. Preoperatieve NRS rugpijn
9. Preoperatieve NRS beenpijn
10. Hopkins symptomenchecklist (HSCL-25)
11. De omvang van olisthesen en lokale kyfose gemeten op staande röntgenfoto's
12. Segmentale instabiliteit geverifieerd op röntgenfoto's van flexie/extensie
13. Aanwezigheid van foraminale stenose op het niveau van olisthesis
14. Oriëntatie van het facetgewricht op het niveau van olisthesis
15. Hoeveelheid facetgewrichtsvloeistof op het niveau van olisthesis
16. Mate van schijfdegeneratie op het niveau van olisthesis
17. Schijfhoogte op het niveau van olisthesis
18. Bekken incidentie

II. Of de voorkeur van de chirurg voor behandeling vóór randomisatie geassocieerd is met klinische resultaten bij follow-up (2 jaar, 5 jaar en 10 jaar). In deze studie zullen we vergelijkbare primaire en secundaire uitkomstmaten gebruiken als voor de werkzaamheidsstudie.

III. Gezondheidseconomische vergelijking van alleen decompressie en decompressie met fusie na 2, 5 en 10 jaar follow-up.

Dit wordt in aparte artikelen gepubliceerd.

Steekproefgrootte:

De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op de hypothese dat de 2-jaarsresultaten voor de DA-groep minstens zo goed zijn als voor de DF-groep bij vergelijking van de percentages responders in elke groep. De steekproefomvang wordt berekend met behulp van de Blackwelder-methode. Op basis van gegevens van het Norwegian Spine Register wordt verwacht dat het percentage responders voor de hele behandelingsgroep 0,70 zal zijn. Het kiezen van een type 1-fout = 0,05, power = 0,80 en δ = 0,15 geeft een steekproefomvang van 116. Als we deze aannames in overweging nemen en 10% toevoegen voor mogelijke uitvallers, zijn er in totaal 128 patiënten nodig in elke groep. Met behulp van meervoudige imputatie voor ontbrekende gegevens beschouwen we het vermogen als acceptabel, zelfs met enkele hogere uitvallers na 5 en 10 jaar follow-up.

Protocolafwijkingen

De patiënten wijken sterk af van het protocol als ze:

Geen operatieve behandeling hebben gekregen in overeenstemming met gerandomiseerde toewijzing; operatieve behandeling hebben ondergaan volgens gerandomiseerde toewijzing en tijdens de follow-upperiode met een nieuwe operatie op hetzelfde niveau zijn geopereerd; Geen geïnformeerde toestemming hebben gegeven; Hebben de geïnformeerde toestemming ingetrokken en beweerd dat hun gegevens uit analyses zijn gehaald.

Volgens afwijkingen van het protocol zijn de volgende analysesets gedefinieerd:

Volledige analyseset (FAS): alle gerandomiseerde patiënten met primaire operatie volgens de willekeurig toegewezen onderzoeksbehandeling en met gegevens over de primaire uitkomstvariabele (ODI) op een of meer tijdstippen.

Per Protocol Set (PPS): Alle gerandomiseerde patiënten zonder grote afwijkingen van het protocol en met gegevens over de primaire uitkomstvariabele bij aanvang en twee jaar follow-up. Voor 5- en 10-jarige analyses zijn gegevens vereist bij baseline en bij de respectievelijke follow-ups.

Statistische analyse:

Om te bepalen of randomisatie succesvol is, zullen beschrijvende statistieken worden gebruikt voor het vergelijken van basiskenmerken tussen de groepen.

Verschillen in responderpercentages voor ODI, ZCQ en NRS voor been-/rugpijn (proporties van patiënten gesplitst in 'succes'), inclusief het Newcombe hybride score-betrouwbaarheidsinterval, zullen worden geschat en getest op basis van non-inferioriteit. Als er patiënten zijn met ontbrekende gegevens bij de follow-up van twee jaar, zal Multiple imputation (MI) worden uitgevoerd, inclusief plausibele basisgegevens en follow-upgegevens als verklarende variabelen in het imputatiemodel.

Statistische analyses zullen worden uitgevoerd op zowel een Full Analysis Set (FAS-MI) als een Per Protocol Set (PPS) na twee jaar follow-up. In de FAS-MI-set worden ontbrekende scores die nodig zijn om patiënten te dichotomiseren in responders/non-responders, geïmputeerd door middel van meervoudige imputatie (MI). Om DA aan te bevelen, zijn zowel de FAS-MI als de PPS-analyse van de primaire uitkomst vereist om non-inferioriteit aan te tonen. Daarnaast zullen we twee gevoeligheidsanalyses uitvoeren. Eén met responderanalyse van FAS zonder imputatie (een volledige casusanalyse) en één met responderanalyse van FAS, waarbij ontbrekende waarden worden vervangen door waarden na één jaar follow-up, indien beschikbaar.

Categorische secundaire uitkomsten zullen worden geanalyseerd met Fisher mid-P-tests en Newcombe hybride score-intervallen. De GPE-responsen zullen worden geanalyseerd met een proportioneel logistisch regressiemodel.

Er zal een lineaire gemengde modelanalyse worden gebruikt om de continue secundaire uitkomsten te evalueren, en om het effect van elke werkzaamheidsvariabele in de loop van de tijd en tussen groepen te evalueren (alle follow-upmetingen van opname tot follow-ups zullen worden opgenomen). In het gemengde model worden patiënten niet uitgesloten van de analyse van een werkzaamheidsvariabele als de variabele op sommige, maar niet alle tijdstippen na baseline ontbreekt.

Overal wordt een significantieniveau van 5% gehanteerd.

De gegevens zullen niet toegankelijk zijn voor de onderzoeksgroep totdat alle beschikbare deelnemers aan de follow-up van twee jaar de vragenlijst over twee jaar hebben ingevuld en het onderzoek adequaat is verklaard volgens de principes van Good Clinical Practice (GCP). De gegevens die zijn verzameld tussen 2- en de follow-up na 5 jaar is niet toegankelijk voor de onderzoeksgroep totdat alle beschikbare deelnemers aan de follow-up na 5 jaar de vragenlijst over 5 jaar hebben ingevuld. De gegevens die tussen de follow-up na 5 en 10 jaar zijn verzameld, zijn niet toegankelijk voor de onderzoeksgroep totdat alle beschikbare 10-jaar follow-up deelnemers de 10-jaar vragenlijst hebben ingevuld. Faculteit Onderzoeksondersteuning, Universiteit van Oslo zal deze ontoegankelijkheid verklaren en vermelden op welke datum de gegevens toegankelijk zijn geweest voor de onderzoekers.

Tussentijdse analyse en stopregels:

Wanneer 75 patiënten in elke groep de follow-up van 12 maanden hebben voltooid, zullen de onderzoekers een tussentijdse analyse uitvoeren. Vanwege ethische overwegingen wordt de opname van patiënten beëindigd als uit de analyse een van de volgende zaken blijkt:

1. Het aandeel patiënten met een succesvolle uitkomst in de DF-groep is 0,20 hoger dan in de DA-groep.
2. Het percentage patiënten dat een heroperatie nodig heeft vanwege een aandoening in het/de geopereerde niveau(s) is statistisch significant hoger in een van de groepen.

De tussentijdse analyse werd op 28 februari 2017 uitgevoerd door een onafhankelijke statisticus die blind was voor therapietrouw. Alleen gegevens over heroperaties en over de primaire uitkomstmaat (ODI) waren beschikbaar voor de statisticus. Aan geen van de stopcriteria werd voldaan. De statisticus heeft de stuurgroep via de centrale coördinator laten weten dat het onderzoek kon worden voortgezet. Verdere informatie over de analyse is niet bekendgemaakt en zal voor niemand beschikbaar zijn tot de hoofdanalyse van de 2-jarige follow-upgegevens.

De rapportage van het onderzoek zal gebaseerd zijn op een aangepaste Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) checklist voor het rapporteren van non-inferioriteitsonderzoeken.