NORDSTEN-undersøgelsen - Degenerativ spondylolistese (NORDSTEN/DS)

Formål:

Formålet med undersøgelsen er at sammenligne effektiviteten af ​​to principielt forskellige kirurgiske metoder til behandling af LDS og at undersøge, om prædiktorer vil være forbundet med en interventionsrelateret forskel i udfald mellem de to grupper.

Metoder:

Oswestry Disability Index (ODI) vil blive brugt som primært resultatmål i analyser ved 2 års, 5 års og 10 års opfølgning. Afhængigt af om deltagerne opnår en ODI-forbedring på 30 % eller mere fra før operation til opfølgning, vil de blive opdelt i en succesgruppe (responders) og i en ikke-succesgruppe (non-responders). Det primære spørgsmål er, om andelen af ​​patienter med succesfuldt udfald i DA-gruppen ikke er markant mindre end i DF-gruppen ved henholdsvis 2 år, 5 år og 10 år. Efterforskere har foruddefineret marginen på "margt mindre" til at være δ = 0,15 (15%), hvilket er i overensstemmelse med forskellen mellem grupperne, som Blumenthal et al. brugt i effektanalysen i en lignende Food and Drug Administration-reguleret non-inferiority RCT. Med denne margin vil det være nødvendigt at behandle 6,7 patienter med fusion ud over dekompression for at opnå én patient med succesfuldt resultat.

Nulhypotesen er, at andelen af ​​patienter med et vellykket resultat i DF-gruppen (nDF) er højere end andelen i DA-gruppen (nDA) med en mængde på mindst 0,15 (δ):

H0: nDF >= nDA + δ

H0 vil blive testet ved at danne en 95 % CI for forskellen i proportioner, og H0 vil blive afvist, hvis den øvre grænse for konfidensintervallet (CI) er mindre end 0,15.

Ved at forkaste H0 vil den alternative hypotese blive accepteret:

H1: nDF < nDA + δ

Ved at acceptere H1 bliver konklusionen, at DA er ikke ringere DF og dermed lige så god som DF.

Ud over effektivitetsanalyserne (hovedanalyserne) sigter vi mod at undersøge følgende:

I. Om baseline-parametre er forbundet med kliniske resultater, og om behandlingseffektmodifikatorer kan identificeres ved de definerede opfølgninger (ved 2 år, 5 år og 10 år) fra følgende liste over variabler:

1. Behandlingsgruppe
2. Patientens alder
3. Køn
4. Komorbiditet (ASA-gruppe)
5. BMI
6. Rygning
7. Præoperativ ODI-score
8. Præoperativ NRS rygsmerter
9. Præoperative NRS bensmerter
10. Hopkins symptomtjekliste (HSCL-25)
11. Størrelsen af ​​olisteser og lokal kyfose målt på stående røntgenbilleder
12. Segmentel ustabilitet verificeret på fleksion/ekstension røntgenbilleder
13. Tilstedeværelse af foraminal stenose i niveauet af olistese
14. Orientering af facetleddet i niveauet af olistese
15. Mængden af ​​facetledsvæske i niveauet af olistese
16. Grad af diskusdegeneration i niveauet af olistese
17. Skivehøjde i niveauet af olistese
18. Bækken forekomst

II. Om kirurgens præference for behandling før randomisering er forbundet med kliniske resultater ved opfølgning (2-år, 5-år og 10 år). I dette studie vil vi bruge de samme primære og sekundære resultatmål som for effektstudiet.

III. Sundhedsøkonomisk sammenligning af dekompression alene og dekompression med fusion ved 2-, 5- og 10-års opfølgning.

Dette vil blive offentliggjort i separate artikler.

Prøvestørrelse:

Stikprøvestørrelsesberegningen er baseret på den hypotese, at 2-års resultaterne for DA-gruppen er mindst lige så gode som for DF-gruppen, når man sammenligner andelen af ​​respondere i hver gruppe. Stikprøvestørrelsen er databehandling ved hjælp af Blackwelder-metoden. Baseret på data fra det norske rygregister forventes andelen af ​​respondere for hele behandlingsgruppen at være 0,70. Valg af en type 1 fejl = 0,05, power = 0,80 og δ = 0,15 giver en stikprøvestørrelse på 116. I betragtning af disse antagelser og tilføjelse af 10 % for eventuelt frafald, kræves der i alt 128 patienter i hver gruppe. Ved at bruge Multiple Imputation til manglende data anser vi strøm for acceptabelt selv med nogle højere frafald ved 5- og 10-års opfølgning.

Protokolafvigelser

Patienterne har store afvigelser fra protokol, hvis de:

Har ikke modtaget operativ behandling i henhold til randomiseret tildeling; Har modtaget operativ behandling i henhold til randomiseret tildeling og opereret med ny operation på samme niveau i opfølgningsperioden; Har ikke givet informeret samtykke; Har trukket det informerede samtykke tilbage og krævet deres data trukket tilbage fra analyser.

I henhold til afvigelser til protokol defineres følgende analysesæt:

Fuldt analysesæt (FAS): alle randomiserede patienter med primær operation i henhold til den tilfældigt tildelte undersøgelsesbehandling og med data om den primære udfaldsvariabel (ODI) på et eller flere tidspunkter.

Per Protocol Set (PPS): Alle randomiserede patienter uden større afvigelser fra protokol og med data om den primære udfaldsvariabel ved baseline og to-års opfølgning. For 5- og 10-årige analyser kræves data ved baseline og ved de respektive opfølgninger.

Statistisk analyse:

For at afgøre, om randomisering er vellykket, vil beskrivende statistik blive brugt til at sammenligne baseline-karakteristika mellem grupperne.

Forskelle i responder-rater for ODI, ZCQ og NRS for ben-/rygsmerter (andele af patienter dikotomiseret til 'succes'), inklusive Newcombe hybridscore-konfidensintervallet, vil blive estimeret og testet i henhold til non-inferiority. Hvis der er patienter med manglende data ved to-års opfølgning, udføres Multiple imputation (MI) inklusive plausible baselinedata og opfølgningsdata som forklaringsvariable i imputationsmodellen.

Statistiske analyser vil blive udført både på et komplet analysesæt (FAS-MI) og et per protokolsæt (PPS) efter to års opfølgning. I FAS-MI-sættet vil manglende score, der er nødvendig for at dikotomisere patienter til respondere/non-responders, blive imputeret ved brug af Multiple imputation (MI). For at anbefale DA kræves både FAS-MI- og PPS-analysen af ​​det primære resultat for at vise non-inferioritet. Derudover vil vi udføre to følsomhedsanalyser. En med responderanalyse af FAS uden imputation (en komplet case-analyse) og en med responderanalyse af FAS, hvor manglende værdier vil blive erstattet med værdier ved et års opfølgning, hvis de er tilgængelige.

Kategoriske sekundære resultater vil blive analyseret med Fisher mid-P test og Newcombe hybrid score intervaller. GPE-svarene vil blive analyseret med en proportional odds logistisk regressionsmodel.

Det vil blive brugt en lineær blandet modelanalyse til at evaluere de kontinuerlige sekundære resultater og til at evaluere effekten af ​​hver effektvariabel over tid og mellem grupper (alle opfølgningsmålinger fra inklusion til opfølgninger vil blive inkluderet). I den blandede model er patienter ikke udelukket fra analysen af ​​en effektvariabel, hvis variablen mangler på nogle, men ikke alle tidspunkter efter baseline.

Der vil gennemgående blive anvendt et signifikansniveau på 5 %.

Data vil være utilgængelige for forskningsgruppen, indtil alle tilgængelige 2-års opfølgningsdeltagere har udfyldt det 2-årige spørgeskema, og undersøgelsen er erklæret tilstrækkelig overvåget i henhold til principperne for god klinisk praksis (GCP). Dataene indsamlet mellem 2.- og 5-års opfølgning vil være utilgængelige for forskningsgruppen, indtil alle tilgængelige 5-års opfølgningsdeltagere har udfyldt 5-års spørgeskemaet. Dataene indsamlet mellem 5- og 10-års opfølgning vil være utilgængelige for forskergruppen indtil alle tilgængelige 10-års opfølgningsdeltagere har udfyldt 10-års spørgeskemaet.. Forskningsfakultetets støtte, Universitetet i Oslo vil erklære denne utilgængelighed og angive, hvilken dato dataene har været tilgængelige for efterforskerne.

Midlertidig analyse og stopregler:

Når 75 patienter i hver gruppe har gennemført den 12 måneders opfølgning, vil investigatorerne lave en interimsanalyse. På grund af etiske overvejelser vil inklusionen af ​​patienter blive afsluttet, hvis analysen viser en af ​​følgende:

1. Andelen af ​​patienter med succesfuldt resultat i DF-gruppen er højere end i DA-gruppen med et beløb på 0,20.
2. Andelen af ​​patienter, der har behov for reoperation på grund af en hvilken som helst tilstand i det eller de opererede niveauer, er statistisk signifikant højere i en af ​​grupperne.

Den foreløbige analyse blev udført den 28. februar 2017 af en uafhængig statistiker, der var blindet for behandlingsoverholdelse. Kun data om reoperationer og om det primære udfaldsmål (ODI) var tilgængelige for statistikeren. Ingen af ​​stopkriterierne var opfyldt. Statistikeren oplyste via den centrale koordinator styregruppen om, at undersøgelsen kunne fortsættes. Yderligere information om analysen blev ikke afsløret og vil ikke være tilgængelig for nogen før hovedanalysen af ​​2-års opfølgningsdata.

Rapporteringen af ​​forsøget vil være baseret på en tilpasset Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) tjekliste til rapportering af non-inferiority forsøg.