A NORDSTEN-tanulmány – Degeneratív spondylolisthesis (NORDSTEN/DS)

Célja:

A tanulmány célja az LDS kezelésében alkalmazott két alapvetően eltérő sebészeti módszer hatékonyságának összehasonlítása, valamint annak vizsgálata, hogy a prediktorok összefüggésbe hozhatók-e a beavatkozással összefüggő kimenetelkülönbséggel a két csoport között.

Mód:

Az Oswestry fogyatékossági indexet (ODI) használják elsődleges eredménymérőként a 2 éves, 5 éves és 10 éves követés utáni elemzésekben. Attól függően, hogy a résztvevők 30%-os vagy annál nagyobb ODI-javulást értek-e el a műtét előtti állapottól a nyomon követésig, dichotomizálják őket egy sikeres csoportba (válaszadók) és egy nem sikeres csoportba (nem válaszolók). Az elsődleges kérdés az, hogy a sikeres kimenetelű betegek aránya a DA csoportban nem kisebb-e jelentősen, mint a DF csoportban, 2 éves, 5 éves és 10 éves korban. A kutatók előre meghatározták a „kifejezetten kisebb” határértéket δ = 0,15-re (15%), ami összhangban van a csoportok közötti különbséggel, amelyet Blumenthal és munkatársai használtak egy hasonló, Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság által szabályozott, nem inferiority RCT-ben. Ezzel a tartalékkal 6,7 beteget kell fúzióval kezelni a dekompresszió mellett ahhoz, hogy egy beteget sikeresen lehessen elérni.

A nullhipotézis az, hogy a sikeres kimenetelű betegek aránya a DF-csoportban (nDF) legalább 0,15-tel (δ) magasabb, mint a DA-csoportban (nDA):

H0: nDF >= nDA + δ

A H0-t úgy teszteljük, hogy az arányok különbségére 95%-os CI-t adunk, és a H0-t elutasítjuk, ha a konfidencia intervallum (CI) felső határa 0,15-nél kisebb.

A H0 elutasításával az alternatív hipotézis elfogadásra kerül:

H1: nDF < nDA + δ

A H1 elfogadásával az lesz a következtetés, hogy a DA nem rosszabb DF, és ezért ugyanolyan jó, mint a DF.

A hatékonysági elemzéseken (főelemzéseken) kívül a következőket kívánjuk megvizsgálni:

I. A kiindulási paraméterek összefüggésben állnak-e a klinikai kimenetelekkel, és hogy a következő változólistából azonosíthatók-e a kezelés hatását módosító tényezők a meghatározott utánkövetések során (2 év, 5 év és 10 év után):

1. Kezelési csoport
2. Beteg életkora
3. Nem
4. Komorbiditás (ASA csoport)
5. Testtömeg-index
6. Dohányzó
7. Preoperatív ODI pontszám
8. Preoperatív NRS hátfájás
9. Preoperatív NRS lábfájdalom
10. Hopkins-tünetek ellenőrző listája (HSCL-25)
11. Az olisthesis és a lokális kyphosis nagysága álló röntgenfelvételeken mérve
12. Szegmentális instabilitás flexiós/extenziós röntgenfelvételeken igazolva
13. Foraminalis szűkület jelenléte az olisthesis szintjén
14. A fazettízület tájolása az olisthesis szintjén
15. A fazett ízületi folyadék mennyisége az olisthesis szintjén
16. A porckorong degeneráció mértéke az olisthesis szintjén
17. Korong magassága az olisztézis szintjén
18. Kismedencei előfordulás

II. A sebész véletlenszerű besorolás előtti kezelési preferenciája összefügg-e az utánkövetés (2 éves, 5 éves és 10 éves) klinikai kimenetelével. Ebben a vizsgálatban a hatékonysági vizsgálathoz hasonló elsődleges és másodlagos kimeneteleket fogjuk használni.

III. Egyedül a dekompresszió és a fúziós dekompresszió egészségügyi-gazdasági összehasonlítása 2, 5 és 10 éves követéskor.

Ezt külön cikkekben tesszük közzé.

Minta nagysága:

A mintanagyság-számítás azon a hipotézisen alapul, hogy a DA-csoport 2 éves eredményei legalább olyan jók, mint a DF-csoporté, ha az egyes csoportokban a válaszadók arányát hasonlítjuk össze. A minta mérete a Blackwelder módszerrel történik. A norvég gerincregiszter adatai alapján a válaszadók aránya a teljes kezelési csoportban várhatóan 0,70 lesz. Az 1. típusú hiba = 0,05, a teljesítmény = 0,80 és a δ = 0,15 választása 116-os mintaméretet eredményez. Figyelembe véve ezeket a feltételezéseket és 10%-ot hozzáadva az esetleges lemorzsolódáshoz, minden csoportban összesen 128 betegre van szükség. A hiányzó adatokhoz többszörös imputációt használva még az 5 és 10 éves követés során tapasztalható magasabb kiesések esetén is elfogadhatónak tartjuk a teljesítményt.

Protokoll eltérések

A betegeknek jelentős eltérései vannak a protokolltól, ha:

nem részesültek a véletlen besorolásnak megfelelő műtéti kezelésben; Véletlenszerű kiosztásnak megfelelően operatív kezelésben részesültek, és a követési időszakban ugyanazon a szinten új műtéttel operáltak; nem adtak tájékoztatáson alapuló beleegyezést; Visszavonták a tájékozott hozzájárulásukat, és kérték, hogy adataikat visszavonják az elemzésekből.

A protokolltól való eltérések szerint a következő elemzési készleteket határozzuk meg:

Teljes elemzési készlet (FAS): minden randomizált beteg, akinek elsődleges műtétje a véletlenszerűen kiosztott vizsgálati kezelés szerint, és adatokkal rendelkezik az elsődleges kimeneti változóról (ODI) egy vagy több időpontban.

Protokollkészletenként (PPS): Valamennyi randomizált beteg, akiknek nincs jelentős eltérése a protokolltól, és az elsődleges kimeneti változóra vonatkozó adatok a kiinduláskor és a kétéves követés során. Az 5 és 10 éves elemzésekhez adatokra van szükség a kiinduláskor és a megfelelő nyomon követéskor.

Statisztikai analízis:

Annak megállapítására, hogy a randomizálás sikeres-e, leíró statisztikákat használunk a csoportok alapjellemzőinek összehasonlítására.

A láb-/hátfájdalmakra vonatkozó ODI, ZCQ és NRS válaszadók aránya közötti különbségeket (a „sikernek” minősített betegek aránya), beleértve a Newcombe hibrid pontszám konfidenciaintervallumát is, a non-inferiority szerint becsüljük és teszteljük. Ha vannak olyan betegek, akiknél hiányoznak adatok a kétéves követés során, akkor többszörös imputációt (MI) hajtanak végre, beleértve a valószínű alapadatokat és a követési adatokat, mint magyarázó változókat az imputációs modellben.

A statisztikai elemzéseket a teljes elemzési készleten (FAS-MI) és a protokollonkénti készleten (PPS) is elvégzik, kétéves követés után. A FAS-MI halmazban a betegek válaszadók/nem válaszolók dichotomizálásához szükséges hiányzó pontszámokat a többszörös imputáció (MI) alkalmazásával imputáljuk. A DA ajánlásához mind az elsődleges kimenetel FAS-MI, mind a PPS elemzése szükséges ahhoz, hogy a nem inferioritást mutassák. Ezenkívül két érzékenységi elemzést is végzünk. Az egyik a FAS válaszadó elemzésével imputálás nélkül (teljes esetelemzés), a másik pedig a FAS válaszadói analízisével, ahol a hiányzó értékeket egy éves követés után értékekkel helyettesítik, ha rendelkezésre állnak.

A kategorikus másodlagos eredményeket Fisher mid-P tesztekkel és Newcombe hibrid pontozási intervallumokkal elemezzük. A GPE-válaszokat arányos odds logisztikus regressziós modellel elemezzük.

Lineáris vegyes modellelemzést fog használni a folyamatos másodlagos kimenetelek értékelésére, valamint az egyes hatékonysági változók időbeli és csoportok közötti hatásának értékelésére (a bevonástól a nyomon követésig minden követési mérést figyelembe kell venni). A vegyes modellben a betegeket nem zárják ki a hatékonysági változó elemzéséből, ha a változó néhány, de nem minden időpontban hiányzik a kiindulási érték után.

Mindvégig 5%-os szignifikanciaszintet alkalmazunk.

Az adatok mindaddig hozzáférhetetlenek lesznek a kutatócsoport számára, amíg az összes rendelkezésre álló kétéves követési résztvevő ki nem tölti a 2 éves kérdőívet, és a vizsgálatot a helyes klinikai gyakorlat (GCP) elvei szerint megfelelő monitorozásnak nyilvánítják. és az 5 éves követés nem lesz elérhető a kutatócsoport számára mindaddig, amíg az összes elérhető 5 éves követési résztvevő ki nem tölti az 5 éves kérdőívet. Az 5 és 10 éves követés között gyűjtött adatokhoz a kutatócsoport nem fér hozzá mindaddig, amíg az összes elérhető 10 éves követési résztvevő ki nem tölti a 10 éves kérdőívet. Az Oslói Egyetem Kutatási Kara kijelenti ezt a hozzáférhetetlenséget, és közli, hogy az adatok mely időpontban férhettek hozzá a nyomozók számára.

Közbenső elemzés és leállítási szabályok:

Amikor minden csoportban 75 beteg befejezte a 12 hónapos követést, a vizsgálók időközi elemzést készítenek. Etikai megfontolások miatt a betegek bevonása megszűnik, ha az elemzés a következők valamelyikét tárja fel:

1. A sikeres kimenetelű betegek aránya a DF csoportban 0,20-mal magasabb, mint a DA csoportban.
2. Az egyik csoportban statisztikailag szignifikánsan magasabb azoknak a betegeknek az aránya, akiknél bármilyen állapot miatt újraműtétre szorultak az operált szint(ek)en.

Az időközi elemzést 2017. február 28-án végezte el egy független statisztikus, aki elvakult a kezelés betartásától. A statisztikus számára csak az ismételt műtétekre és az elsődleges kimenetelre (ODI) vonatkozó adatok álltak rendelkezésre. A leállítási feltételek egyike sem teljesült. A statisztikus a központi koordinátoron keresztül tájékoztatta az irányítóbizottságot, hogy a vizsgálat folytatható. Az elemzéssel kapcsolatos további információk nem kerültek nyilvánosságra, és a 2 éves követési adatok fő elemzéséig nem lesznek elérhetők senki számára.

A vizsgálatról szóló jelentés a nem inferiority vizsgálatok jelentésére szolgáló, összevont jelentési szabványok (CONSORT) adaptált ellenőrzőlistáján fog alapulni.