Inhibice Brutonovy tyrosinkinázy (BTK) u B-buněčných lymfomů (BIBLOS)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s jakýmkoli typem relabujícího nebo refrakterního lymfomu B-buněk budou způsobilí ve skupinách A, A bis, B a B bis (během eskalace dávky a expanzních částí studie) a neléčení pacienti s lymfomem z plášťových buněk budou vhodní pro skupina C (pouze během rozšiřující části studia)
2. Každý pacient (nebo jeho právně přijatelný zástupce) musí podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF), v němž uvede, že rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit.
3. Pacienti způsobilí pro autologní transplantaci kmenových buněk (ASCT), pro které je R-DHAP nebo R-DHAOx přijatelná terapie podle názoru zkoušejícího
4. Měřitelné onemocnění definované alespoň jedním jediným uzlem nebo nádorovou lézí > 1,5 cm
5. Pacienti, kteří dříve dostávali alespoň jednu, ale ne více než dvě linie terapie lymfomu B-buněk (s výjimkou pacientů zařazených do skupiny C během expanzní části studie)
6. Věk od 18 do 70 let (včetně)
7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

8. Jakákoli z následujících hematologických hodnot během 14 dnů před zařazením a před první dávkou studovaného léku:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 1 000 buněk/mm3 (1,0 x 109/l), pokud nejde o infiltraci kostní dřeně z lymfomu
   2. Spontánní počet krevních destiček > 75 000 buněk/mm3 (75 x 109/l) během 7 dnů po jakékoli transfuzi krevních destiček (povoleno až 50 x 109/l, pokud je způsobeno infiltrací kostní dřeně z lymfomu)
9. Pacienti hodnoceni jako schopní přijímat plné dávky R-DHA(P/Ox) po dobu 3 cyklů nebo 4 cyklů u pacientů zařazených do skupiny C expanzní fáze
10. Předpokládaná délka života ≥ 90 dní (3 měsíce)
11. Ženy ve fertilním věku* a muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí během studie a 12 měsíců po ukončení léčby praktikovat vysoce účinnou metodu antikoncepce. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a 12 měsíců po ukončení léčby
12. Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní sérový beta lidský choriový gonadotropin (β-hCG) nebo těhotenský test v moči

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba inhibitorem BTK
2. Pacienti, kteří progredovali nebo se stali refrakterními během léčby inhibitory fosfoinositid 3-kinázy (PI3K)
3. Neschopnost tolerovat 4 cykly vysokých dávek sloučeniny ara-C / platiny, zvláště pokud je způsobena základními komorbiditami
4. Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku
5. Velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku
6. Známá krvácivá diatéza
7. Stav, který vyžaduje terapeutickou antikoagulaci antagonisty vitaminu K
8. Stav, který vyžaduje léčbu silným inhibitorem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
9. Jakékoli život ohrožující onemocnění, vážný zdravotní stav, laboratorní abnormality, dysfunkce orgánového systému nebo psychiatrické onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo ohrozit bezpečnost pacienta, narušit absorpci nebo metabolismus tobolek ibrutinibu nebo vystavit výsledky studie nepřiměřenému riziku a to by zabránilo pacientovi podepsat formulář informovaného souhlasu
10. Známé postižení centrálního nervového systému nebo meningeálního systému lymfomem
11. Kontraindikace jakéhokoli léku obsaženého v tomto režimu
12. Známá historie viru lidské imunodeficience (HIV)
13. Známý aktivní virus hepatitidy C (HCV; pozitivní RNA polymerázová řetězová reakce (PCR)) nebo aktivní infekce virem hepatitidy B (HBs Ag pozitivní nebo DNA PCR pozitivní) nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotika. Do studie jsou povoleni pacienti s PCR-negativní na virus hepatitidy B (HBV).
14. Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %, jak je stanoveno echokardiografií nebo skenem s vícenásobným vychytáváním (MUGA)
15. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 (střední) nebo třídy 4 (těžké), jak je definováno v New Funkční klasifikace York Heart Association

16. Jakákoli z následujících biochemických hodnot během 14 dnů před zařazením a před první dávkou studovaného léku:

    1. Sérová glutamát-oxalooctová transamináza/aspartátaminotransferáza (SGOT/ASAT) nebo sérová glutamát-pyruviktransamináza/alaninaminotransferáza (SGPT/ALAT) > 3,0 x horní hranice normálu (ULN)
    2. Celkový bilirubin v séru > 2,0 mg/dl (34 µmol/L), s výjimkou pacientů s hemolytickou anémií nebo s Gilbertovým syndromem,
    3. Vypočtená clearance kreatininu < 50 ml/min (u pacientů, kteří budou mít chemoterapii DHAOx) nebo < 70 ml/min (u pacientů, kteří budou mít chemoterapii DHAP)
17. Pacienti s již existující neuropatií ≥ 2. stupně
18. Předchozí zhoubné bujení jiné než lymfom (s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku nebo prsu), pokud pacient nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 3 let
19. Použití jakékoli standardní nebo experimentální protirakovinné lékové terapie během 28 dnů před první dávkou studovaného léku
20. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
21. Lékařská anamnéza chronického onemocnění jater bez ohledu na anterior
22. Syndrom sinusoidní obstrukce (Veno-okluzivní nemoc (VOD)) bez ohledu na anterioritu