Inhibición de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) en linfomas de células B (BIBLOS)

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes con cualquier tipo de linfoma de células B en recaída o refractario serán elegibles en los grupos A, A bis, B y B bis (durante el aumento de dosis y las partes de expansión del estudio) y los pacientes no tratados con linfoma de células del manto serán elegibles para grupo C (solo durante la parte de expansión del estudio)
2. Cada paciente (o su representante legalmente aceptable) debe firmar un formulario de consentimiento informado (ICF) que indique que comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y que está dispuesto a participar en el mismo.
3. Pacientes elegibles para trasplante autólogo de células madre (ASCT) para quienes R-DHAP o R-DHAOx es una terapia aceptable según la opinión del investigador
4. Enfermedad medible definida por al menos un solo ganglio o lesión tumoral > 1,5 cm
5. Pacientes que recibieron terapia previa con al menos una, pero no más de dos líneas de terapia para el linfoma de células B (excepto los pacientes incluidos en el grupo C durante la parte de expansión del estudio)
6. Edad entre 18 años y 70 años (incluidos)
7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2

8. Cualquiera de los siguientes valores hematológicos dentro de los 14 días anteriores a la inclusión y antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1000 células/mm3 (1,0 x 109/L) a menos que haya infiltración de la médula ósea por linfoma
   2. Recuento espontáneo de plaquetas > 75 000 células/mm3 (75 x 109/L) dentro de los 7 días de cualquier transfusión de plaquetas (permitido hasta 50 x 109/L si se debe a una infiltración de la médula ósea por un linfoma)
9. Pacientes evaluados como aptos para recibir dosis completas de R-DHA(P/Ox) durante 3 ciclos o 4 ciclos para pacientes incluidos en el grupo C de la fase de expansión
10. Esperanza de vida de ≥ 90 días (3 meses)
11. Las mujeres en edad fértil* y los hombres sexualmente activos deben practicar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la finalización de los tratamientos. Los hombres deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante los 12 meses posteriores a la finalización de los tratamientos.
12. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero o una prueba de embarazo en orina en la selección.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de BTK
2. Pacientes que progresaron o se volvieron refractarios durante el tratamiento con inhibidores de la fosfoinositida 3-quinasa (PI3K)
3. Incapacidad para tolerar 4 ciclos de altas dosis de ara-C/compuesto de platino, especialmente si se debe a comorbilidades subyacentes
4. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
5. Cirugía mayor, dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
6. Diátesis hemorrágica conocida
7. Condición que requiere anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K
8. Condición que requiere tratamiento con un inhibidor potente del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
9. Cualquier enfermedad potencialmente mortal, afección médica grave, anormalidad de laboratorio, disfunción de un sistema orgánico o enfermedad psiquiátrica que, en opinión del investigador, podría comprometer la seguridad del paciente, interferir con la absorción o el metabolismo de las cápsulas de ibrutinib o poner en riesgo indebido los resultados del estudio. y que impediría que el paciente firmara el consentimiento informado
10. Compromiso conocido del sistema nervioso central o meníngeo por linfoma
11. Contraindicación para cualquier fármaco contenido en este régimen.
12. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
13. Virus de la hepatitis C activo conocido (VHC; reacción en cadena de la polimerasa de ARN (PCR) positiva) o infección activa por el virus de la hepatitis B (HBs Ag positivo o ADN PCR positivo) o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera antibióticos intravenosos (IV). Los pacientes con PCR negativa para el virus de la hepatitis B (VHB) están permitidos en el estudio.
14. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 45% según lo determinado por ecocardiografía o exploración de adquisición sincronizada de captación múltiple (MUGA)
15. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 (moderada) o Clase 4 (grave) según lo define el Nuevo Clasificación funcional de la York Heart Association

16. Cualquiera de los siguientes valores bioquímicos dentro de los 14 días anteriores a la inclusión y antes de la primera dosis del fármaco del estudio:

    1. Transaminasa glutámico-oxalacética sérica/aspartato aminotransferasa (SGOT/ASAT) o transaminasa glutámico-pirúvica sérica/alanina aminotransferasa (SGPT/ALAT) > 3,0 x límite superior normal (LSN)
    2. Bilirrubina sérica total > 2,0 mg/dL (34 µmol/L), excepto en pacientes con anemia hemolítica o síndrome de Gilbert,
    3. Depuración de creatinina calculada de < 50 ml/min (para pacientes que recibirán quimioterapia DHAOx) o < 70 ml/min (para pacientes que recibirán quimioterapia DHAP)
17. Pacientes con neuropatía preexistente de grado ≥ 2
18. Historia previa de neoplasias malignas distintas del linfoma (excepto carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino o de la mama) a menos que el paciente haya estado libre de la enfermedad durante ≥ 3 años
19. Uso de cualquier tratamiento farmacológico estándar o experimental contra el cáncer en los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
20. Mujeres que están embarazadas o amamantando
21. Antecedentes médicos de enfermedad hepática crónica cualquiera que sea la anterioridad
22. Síndrome de obstrucción sinusoidal (Enfermedad veno-oclusiva (EVO)) cualquiera que sea la anterioridad