Brutons Tyrosinkinase (BTK)-Hemmung bei B-Zell-Lymphomen (BIBLOS)

Einschlusskriterien:

1. Patienten mit jeder Art von rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Lymphom kommen in die Gruppen A, A bis, B und B bis (während der Dosiseskalation und der Erweiterungsteile der Studie) und unbehandelte Patienten mit Mantelzell-Lymphom sind in Frage Gruppe C (nur während des Erweiterungsteils des Studiums)
2. Jeder Patient (oder sein gesetzlich zulässiger Vertreter) muss eine Einwilligungserklärung (ICF) unterzeichnen, aus der hervorgeht, dass er oder sie den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen
3. Patienten, die für eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) geeignet sind, für die R-DHAP oder R-DHAOx eine akzeptable Therapie gemäß der Meinung des Prüfarztes ist
4. Messbare Erkrankung, definiert durch mindestens einen einzelnen Knoten oder eine Tumorläsion > 1,5 cm
5. Patienten, die eine vorherige Therapie mit mindestens einer, aber nicht mehr als zwei Linientherapien für B-Zell-Lymphom erhalten haben (mit Ausnahme von Patienten, die während des Erweiterungsteils der Studie in Gruppe C aufgenommen wurden)
6. Alter zwischen 18 und 70 Jahren (inklusive)
7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

8. Jeder der folgenden hämatologischen Werte innerhalb von 14 Tagen vor der Aufnahme und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

   1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1.000 Zellen/mm3 (1,0 x 109/l), es sei denn, es handelt sich um eine Knochenmarkinfiltration durch ein Lymphom
   2. Spontane Thrombozytenzahl > 75.000 Zellen/mm3 (75 x 109/l) innerhalb von 7 Tagen nach einer Thrombozytentransfusion (erlaubt bis zu 50 x 109/l aufgrund einer Knochenmarkinfiltration durch ein Lymphom)
9. Patienten, die als in der Lage beurteilt wurden, volle Dosen von R-DHA(P/Ox) für 3 Zyklen oder 4 Zyklen für Patienten in Gruppe C der Expansionsphase zu erhalten
10. Lebenserwartung ≥ 90 Tage (3 Monate)
11. Frauen im gebärfähigen Alter* und Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während der Studie und 12 Monate nach Ende der Behandlungen eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden. Männer müssen zustimmen, während der Studie und 12 Monate nach Ende der Behandlung kein Sperma zu spenden
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (β-hCG)- oder Urin-Schwangerschaftstest haben

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem BTK-Hemmer
2. Patienten, die während der Behandlung mit einem Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K)-Hemmer fortschritten oder refraktär wurden
3. Unfähigkeit, 4 Zyklen einer hochdosierten ara-C / Platin-Verbindung zu vertragen, insbesondere wenn dies auf zugrunde liegende Komorbiditäten zurückzuführen ist
4. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
5. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
6. Bekannte Blutungsdiathese
7. Zustand, der eine therapeutische Antikoagulation mit Vitamin-K-Antagonisten erfordert
8. Erkrankung, die eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5)-Hemmer erfordert
9. Jede lebensbedrohliche Krankheit, schwerwiegende Erkrankung, Laboranomalie, Funktionsstörung des Organsystems oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden, die Absorption oder den Metabolismus von Ibrutinib-Kapseln beeinträchtigen oder die Studienergebnisse übermäßig gefährden könnte und das würde den Patienten daran hindern, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben
10. Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems oder der Hirnhaut durch ein Lymphom
11. Kontraindikation für jedes Medikament, das in diesen Regimen enthalten ist
12. Bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV)
13. Bekannte aktive Hepatitis-C-Virus (HCV; RNA-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-positiv) oder aktive Hepatitis-B-Virus-Infektion (HBs-Ag-positiv oder DNA-PCR-positiv) oder jede unkontrollierte aktive systemische Infektion, die intravenöse (IV) Antibiotika erfordert. Patienten mit PCR-negativ für das Hepatitis-B-Virus (HBV) sind in der Studie zugelassen.
14. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %, bestimmt durch Echokardiographie oder Multiple Uptake Gated Acquisition (MUGA)-Scan
15. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, dekompensierte Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 (mittelschwer) oder Klasse 4 (schwer) gemäß der Definition des Neuen Funktionale Klassifikation der York Heart Association

16. Jeder der folgenden biochemischen Werte innerhalb von 14 Tagen vor Aufnahme und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    1. Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase/Aspartat-Aminotransferase (SGOT/ASAT) oder Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase/Alanin-Aminotransferase (SGPT/ALAT) > 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    2. Gesamtbilirubin im Serum > 2,0 mg/dl (34 µmol/l), außer bei Patienten mit hämolytischer Anämie oder Gilbert-Syndrom,
    3. Berechnete Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min (für Patienten, die eine DHAOx-Chemotherapie erhalten) oder < 70 ml/min (für Patienten, die eine DHAP-Chemotherapie erhalten)
17. Patienten mit vorbestehender Neuropathie ≥ Grad 2
18. Vorgeschichte anderer Malignome als Lymphome (außer Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust), es sei denn, der Patient war ≥ 3 Jahre frei von der Krankheit
19. Verwendung einer Standard- oder experimentellen Krebsmedikamententherapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
20. Frauen, die schwanger sind oder stillen
21. Krankengeschichte einer chronischen Lebererkrankung, unabhängig von der Vorgeschichte
22. Sinusoidales Obstruktionssyndrom (Veno-Occlusive Disease (VOD)) unabhängig von der Anteriorität