Hamowanie kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) w chłoniakach z komórek B (BIBLOS)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z dowolnym typem nawracającego lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek B będą kwalifikować się do grupy A, A bis, B i B bis (podczas zwiększania dawki i części rozszerzającej badania), a nieleczeni pacjenci z chłoniakiem z komórek płaszcza będą kwalifikować się do grupa C (tylko podczas części ekspansyjnej badania)
2. Każdy pacjent (lub jego prawnie akceptowany przedstawiciel) musi podpisać formularz świadomej zgody (ICF) wskazujący, że rozumie cel i procedury wymagane do badania oraz wyraża chęć udziału w badaniu
3. Pacjenci kwalifikujący się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (ASCT), dla których R-DHAP lub R-DHAOx jest akceptowalną terapią w zależności od opinii badacza
4. Mierzalna choroba zdefiniowana jako co najmniej jeden pojedynczy węzeł lub zmiana nowotworowa > 1,5 cm
5. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej terapię co najmniej jedną, ale nie więcej niż dwiema liniami terapii chłoniaka B-komórkowego (z wyjątkiem pacjentów włączonych do grupy C podczas części rozszerzonej badania)
6. Wiek od 18 do 70 lat (włącznie)
7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

8. Dowolna z poniższych wartości hematologicznych w ciągu 14 dni przed włączeniem i przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 1000 komórek/mm3 (1,0 x 109/l), chyba że naciek szpiku kostnego z chłoniaka
   2. Spontaniczna liczba płytek krwi > 75 000 komórek/mm3 (75 x 109/l) w ciągu 7 dni od jakiejkolwiek transfuzji płytek krwi (dozwolone do 50 x 109/l w przypadku nacieku szpiku kostnego przez chłoniaka)
9. Pacjenci oceniani jako zdolni do przyjmowania pełnych dawek R-DHA(P/Ox) przez 3 cykle lub 4 cykle dla pacjentów zakwalifikowanych do grupy C fazy ekspansji
10. Oczekiwana długość życia ≥ 90 dni (3 miesiące)
11. Kobiety w wieku rozrodczym* i mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez 12 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez 12 miesięcy po zakończeniu kuracji
12. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (β-hCG) w surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem BTK
2. Pacjenci, u których wystąpiła progresja lub stała się oporna na leczenie podczas leczenia inhibitorami kinazy 3-fosfoinozytydowej (PI3K)
3. Niezdolność do tolerowania 4 cykli dużych dawek ara-C / związku platyny, zwłaszcza z powodu chorób współistniejących
4. Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
5. Poważny zabieg chirurgiczny, w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
6. Znana skaza krwotoczna
7. Stan wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego antagonistami witaminy K
8. Stan wymagający leczenia silnym inhibitorem cytochromu P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
9. Jakakolwiek choroba zagrażająca życiu, poważny stan medyczny, nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, dysfunkcja narządów lub choroba psychiczna, które zdaniem badacza mogłyby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, zakłócić wchłanianie lub metabolizm kapsułek ibrutynibu lub narazić wyniki badania na nadmierne ryzyko a to uniemożliwiłoby pacjentowi podpisanie formularza świadomej zgody
10. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego lub opon mózgowych przez chłoniaka
11. Przeciwwskazanie do jakiegokolwiek leku zawartego w tych schematach
12. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)
13. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV; reakcja łańcuchowa polimerazy RNA (PCR)-dodatnia) lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatnie HBs Ag lub DNA PCR-dodatnie) lub jakiekolwiek niekontrolowane aktywne zakażenie ogólnoustrojowe wymagające dożylnych (iv.) antybiotyków. Pacjenci z ujemnym wynikiem testu PCR na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) są dopuszczeni do udziału w badaniu.
14. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45%, jak określono w badaniu echokardiograficznym lub obrazie MUGA
15. Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu serca, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, lub dowolna choroba serca klasy 3 (umiarkowana) lub klasa 4 (ciężka) zgodnie z definicją Nowego Klasyfikacja funkcjonalna York Heart Association

16. Dowolna z następujących wartości biochemicznych w ciągu 14 dni przed włączeniem i przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

    1. Aktywność transaminazy glutaminowo-szczawiooctowej/aminotransferazy asparaginianowej (SGOT/ASAT) lub aminotransferazy glutaminowo-pirogronowej/aminotransferazy alaninowej (SGPT/ALAT) w surowicy > 3,0 x górna granica normy (GGN)
    2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 2,0 mg/dl (34 µmol/l), z wyjątkiem pacjentów z niedokrwistością hemolityczną lub z zespołem Gilberta,
    3. Obliczony klirens kreatyniny < 50 ml/min (dla pacjentów poddawanych chemioterapii DHAOx) lub < 70 ml/min (dla pacjentów poddawanych chemioterapii DHAP)
17. Pacjenci z istniejącą wcześniej neuropatią stopnia ≥ 2
18. Wcześniejsze nowotwory złośliwe inne niż chłoniak (z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy lub piersi), chyba że pacjentka nie chorowała przez ≥ 3 lata
19. Stosowanie dowolnej standardowej lub eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
21. Historia medyczna przewlekłej choroby wątroby bez względu na wcześniejszy przebieg
22. Zespół niedrożności zatok sinusoidalnych (choroba zarostowa żył żylnych (VOD)) niezależnie od przedniego odcinka