Inibição da tirosina quinase de Bruton (BTK) em linfomas de células B (BIBLOS)

Critério de inclusão:

1. Pacientes com qualquer tipo de linfoma de células B recidivante ou refratário serão elegíveis nos grupos A, A bis, B e B bis (durante o aumento da dose e as partes de expansão do estudo) e pacientes não tratados com linfoma de células do manto serão elegíveis para grupo C (apenas durante a parte de expansão do estudo)
2. Cada paciente (ou seu representante legalmente aceitável) deve assinar um formulário de consentimento informado (TCLE) indicando que ele ou ela entende o propósito e os procedimentos necessários para o estudo e está disposto a participar do estudo
3. Pacientes elegíveis para transplante autólogo de células-tronco (ASCT) para os quais R-DHAP ou R-DHAOx é uma terapia aceitável em relação à opinião do investigador
4. Doença mensurável definida por pelo menos um único linfonodo ou lesão tumoral > 1,5 cm
5. Pacientes que receberam terapia anterior com pelo menos uma, mas não mais do que duas terapias de linha para linfoma de células B (exceto para pacientes incluídos no grupo C durante a parte de expansão do estudo)
6. Idade entre 18 anos e 70 anos (incluída)
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

8. Qualquer um dos seguintes valores hematológicos dentro de 14 dias antes da inclusão e antes da primeira dose do medicamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 1.000 células/mm3 (1,0 x 109/L), a menos que haja infiltração da medula óssea por linfoma
   2. Contagem espontânea de plaquetas > 75.000 células/mm3 (75 x 109/L) dentro de 7 dias após qualquer transfusão de plaquetas (permitido até 50 x 109/L se devido à infiltração da medula óssea por linfoma)
9. Pacientes avaliados como aptos a receber doses completas de R-DHA(P/Ox) por 3 ciclos ou 4 ciclos para pacientes incluídos no grupo C da fase de expansão
10. Expectativa de vida de ≥ 90 dias (3 meses)
11. Mulheres com potencial para engravidar* e homens sexualmente ativos devem praticar um método anticoncepcional altamente eficaz durante o estudo e durante 12 meses após o término dos tratamentos. Os homens devem concordar em não doar esperma durante o estudo e durante 12 meses após o término dos tratamentos
12. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um soro negativo para beta gonadotrofina coriônica humana (β-hCG) ou teste de gravidez na urina na triagem

Critério de exclusão:

1. Tratamento anterior com um inibidor de BTK
2. Pacientes que progrediram ou se tornaram refratários durante o tratamento com inibidores de fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K)
3. Incapacidade de tolerar 4 cursos de alta dose de composto ara-C/platina, especialmente se devido a comorbidades subjacentes
4. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo
5. Cirurgia de grande porte, dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
6. Diátese hemorrágica conhecida
7. Condição que requer anticoagulação terapêutica com antagonistas da vitamina K
8. Condição que requer tratamento com um forte inibidor do citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
9. Qualquer doença com risco de vida, condição médica grave, anormalidade laboratorial, disfunção do sistema orgânico ou doença psiquiátrica que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do paciente, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe ou colocar os resultados do estudo em risco indevido e isso impediria o paciente de assinar o termo de consentimento informado
10. Sistema nervoso central conhecido ou envolvimento meníngeo por linfoma
11. Contra-indicação a qualquer medicamento contido neste regime
12. História conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV)
13. Vírus da Hepatite C ativo conhecido (HCV; reação em cadeia da polimerase de RNA (PCR)-positivo) ou infecção ativa pelo vírus da Hepatite B (HBs Ag positivo ou DNA PCR-positivo) ou qualquer infecção sistêmica ativa descontrolada que requeira antibióticos intravenosos (IV). Pacientes com PCR negativo para o vírus da hepatite B (HBV) são permitidos no estudo.
14. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 45%, conforme determinado por ecocardiografia ou varredura de aquisição controlada por captação múltipla (MUGA)
15. Doença cardiovascular clinicamente significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo, ou qualquer doença cardíaca Classe 3 (moderada) ou Classe 4 (grave), conforme definido pelo Novo Classificação Funcional da York Heart Association

16. Qualquer um dos seguintes valores bioquímicos dentro de 14 dias antes da inclusão e antes da primeira dose do medicamento do estudo:

    1. Transaminase/aspartato aminotransferase glutâmico-oxalacética sérica (SGOT/ASAT) ou transaminase glutâmico-pirúvica/alanina aminotransferase sérica (SGPT/ALAT) > 3,0 x limite superior do normal (LSN)
    2. Bilirrubina total sérica > 2,0 mg/dL (34 µmol/L), exceto em pacientes com anemia hemolítica ou com síndrome de Gilbert,
    3. Depuração de creatinina calculada de < 50 mL/min (para pacientes que farão quimioterapia DHAOx) ou < 70 mL/min (para pacientes que farão quimioterapia DHAP)
17. Pacientes com neuropatia ≥ Grau 2 pré-existente
18. História prévia de malignidades diferentes de linfoma (exceto carcinoma basocelular ou espinocelular da pele ou carcinoma in situ do colo do útero ou da mama), a menos que o paciente esteja livre da doença por ≥ 3 anos
19. Uso de qualquer terapia medicamentosa anticancerígena padrão ou experimental dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
20. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
21. História médica de doença hepática crónica qualquer que seja a anterioridade
22. Síndrome de obstrução sinusoidal (Doença Veno-Oclusiva (VOD)) qualquer que seja a anterioridade