Bruton's tyrosinekinase (BTK) remming in B-cellymfomen (BIBLOS)

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met elk type recidiverend of refractair B-cellymfoom komen in aanmerking in groep A, A bis, B en B bis (tijdens de dosisescalatie en de uitbreidingsdelen van het onderzoek) en onbehandelde patiënten met mantelcellymfoom komen in aanmerking voor groep C (alleen tijdens het uitbreidingsdeel van de studie)
2. Elke patiënt (of zijn wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) moet een formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekenen waarin hij of zij aangeeft dat hij of zij het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is om aan het onderzoek deel te nemen
3. Patiënten die in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie (ASCT) voor wie R-DHAP of R-DHAOx een aanvaardbare therapie is volgens de mening van de onderzoeker
4. Meetbare ziekte gedefinieerd door ten minste één enkele knoop of tumorlaesie > 1,5 cm
5. Patiënten die eerder zijn behandeld met ten minste één maar niet meer dan twee lijntherapieën voor B-cellymfoom (behalve patiënten die in groep C zijn opgenomen tijdens het uitbreidingsgedeelte van het onderzoek)
6. Leeftijd tussen 18 jaar en 70 jaar (inbegrepen)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-2

8. Een van de volgende hematologische waarden binnen 14 dagen voorafgaand aan opname en voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

   1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) > 1.000 cellen/mm3 (1,0 x 109/l), tenzij bij beenmerginfiltratie door lymfoom
   2. Spontaan aantal bloedplaatjes > 75.000 cellen/mm3 (75 x 109/l) binnen 7 dagen na een bloedplaatjestransfusie (toegestaan ​​tot 50 x 109/l als gevolg van beenmerginfiltratie door lymfoom)
9. Patiënten beoordeeld als in staat om volledige doses R-DHA(P/Ox) te ontvangen gedurende 3 cycli of 4 cycli voor patiënten opgenomen in groep C van de expansiefase
10. Levensverwachting van ≥ 90 dagen (3 maanden)
11. Vrouwen die zwanger kunnen worden* en mannen die seksueel actief zijn, moeten tijdens het onderzoek en gedurende 12 maanden na het einde van de behandelingen een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Mannen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 12 maanden na het einde van de behandelingen
12. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum-bèta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG)- of urine-zwangerschapstest hebben bij de screening

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met een BTK-remmer
2. Patiënten die progressief werden of refractair werden tijdens behandeling met een fosfoinositide-3-kinase (PI3K)-remmer
3. Onvermogen om 4 kuren met een hoge dosis ara-C / platine-verbinding te verdragen, vooral als dit te wijten is aan onderliggende comorbiditeiten
4. Voorgeschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
5. Grote operatie, binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
6. Bekende bloedingsdiathese
7. Aandoening die therapeutische antistolling met vitamine K-antagonisten vereist
8. Aandoening die behandeling met een sterke cytochroom P450 3A4/5 (CYP3A4/5)-remmer vereist
9. Elke levensbedreigende ziekte, ernstige medische aandoening, laboratoriumafwijking, disfunctie van orgaansystemen of psychiatrische ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen, de absorptie of het metabolisme van ibrutinib-capsules kan verstoren of de onderzoeksresultaten in gevaar kan brengen en dat zou voorkomen dat de patiënt het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekent
10. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel of de meningeale door lymfoom
11. Contra-indicatie voor elk geneesmiddel in dit regime
12. Bekende geschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
13. Bekende actieve hepatitis C-virus (HCV; RNA-polymerasekettingreactie (PCR)-positief) of actieve hepatitis B-virusinfectie (HBs Ag-positief of DNA PCR-positief) of een ongecontroleerde actieve systemische infectie die intraveneuze (IV) antibiotica vereist. Patiënten met PCR-negatief voor het hepatitis B-virus (HBV) zijn toegestaan ​​in het onderzoek.
14. Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 45% zoals bepaald door echocardiografie of multiple uptake gated acquisitie (MUGA) scan
15. Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen zoals ongecontroleerde of symptomatische aritmieën, congestief hartfalen of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of elke klasse 3 (matige) of klasse 4 (ernstige) hartziekte zoals gedefinieerd door de nieuwe Functionele classificatie van de York Heart Association

16. Een van de volgende biochemische waarden binnen 14 dagen voorafgaand aan opname en voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

    1. Serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase/aspartaataminotransferase (SGOT/ASAT) of serum glutaminezuurpyruvaattransaminase/alanineaminotransferase (SGPT/ALAT) > 3,0 x bovengrens van normaal (ULN)
    2. Serum totaal bilirubine > 2,0 mg/dl (34 µmol/l), behalve bij patiënten met hemolytische anemie of met het syndroom van Gilbert,
    3. Berekende creatinineklaring van < 50 ml/min (voor patiënten die DHAOx-chemotherapie zullen ondergaan) of < 70 ml/min (voor patiënten die DHAP-chemotherapie zullen ondergaan)
17. Patiënten met reeds bestaande ≥ Graad 2 neuropathie
18. Voorgeschiedenis van maligniteiten anders dan lymfoom (behalve basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix of borst), tenzij de patiënt ≥ 3 jaar vrij van de ziekte is
19. Gebruik van een standaard of experimentele behandeling met geneesmiddelen tegen kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
20. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
21. Medische geschiedenis van chronische leverziekte, ongeacht de anterieur
22. Sinusoïdaal obstructiesyndroom (Veno-occlusieve ziekte (VOD)) ongeacht de anterieur