Inibizione della tirosina chinasi di Bruton (BTK) nei linfomi a cellule B (BIBLOS)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti con qualsiasi tipo di linfoma a cellule B recidivato o refrattario saranno eleggibili nei gruppi A, A bis, B e B bis (durante l'aumento della dose e le parti di espansione dello studio) e i pazienti non trattati con linfoma a cellule del mantello saranno eleggibili per gruppo C (solo durante la parte di espansione dello studio)
2. Ogni paziente (o il suo rappresentante legalmente riconosciuto) deve firmare un modulo di consenso informato (ICF) indicando che comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio e che è disposto a partecipare allo studio
3. Pazienti idonei al trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) per i quali R-DHAP o R-DHAOx è una terapia accettabile per quanto riguarda l'opinione dello sperimentatore
4. Malattia misurabile definita da almeno un singolo linfonodo o lesione tumorale > 1,5 cm
5. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con almeno una ma non più di due linee di terapie per il linfoma a cellule B (ad eccezione dei pazienti inclusi nel gruppo C durante la parte di espansione dello studio)
6. Età compresa tra i 18 e i 70 anni (inclusi)
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

8. Uno qualsiasi dei seguenti valori ematologici entro 14 giorni prima dell'inclusione e prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 1.000 cellule/mm3 (1,0 x 109/L) a meno che non si tratti di infiltrazione del midollo osseo da linfoma
   2. Conta piastrinica spontanea > 75.000 cellule/mm3 (75 x 109/L) entro 7 giorni da qualsiasi trasfusione piastrinica (consentita fino a 50 x 109/L se dovuta a infiltrazione del midollo osseo da linfoma)
9. Pazienti valutati in grado di ricevere dosi piene di R-DHA(P/Ox) per 3 cicli o 4 cicli per i pazienti inclusi nel gruppo C della fase di espansione
10. Aspettativa di vita ≥ 90 giorni (3 mesi)
11. Le donne in età fertile* e gli uomini sessualmente attivi devono praticare un metodo contraccettivo altamente efficace durante lo studio e nei 12 mesi successivi alla fine dei trattamenti. Gli uomini devono accettare di non donare sperma durante lo studio e per 12 mesi dopo la fine dei trattamenti
12. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza per la gonadotropina corionica umana beta sierica negativa (β-hCG) o per le urine allo Screening

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con un inibitore BTK
2. Pazienti che sono progrediti o sono diventati refrattari durante il trattamento con inibitori della fosfoinositide 3-chinasi (PI3K)
3. Incapacità di tollerare 4 cicli di composto ara-C/platino ad alte dosi, soprattutto se dovuta a comorbidità sottostanti
4. Storia di ictus o emorragia intracranica nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio
5. Chirurgia maggiore, entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
6. Diatesi emorragica nota
7. Condizione che richiede l'anticoagulazione terapeutica con antagonisti della vitamina K
8. Condizione che richiede un trattamento con un forte inibitore del citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5)
9. Qualsiasi malattia potenzialmente letale, condizione medica grave, anomalie di laboratorio, disfunzione del sistema di organi o malattia psichiatrica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la sicurezza del paziente, interferire con l'assorbimento o il metabolismo delle capsule di ibrutinib o mettere a rischio indebito i risultati dello studio e ciò impedirebbe al paziente di firmare il modulo di consenso informato
10. Noto coinvolgimento del sistema nervoso centrale o meningeo da linfoma
11. Controindicazione a qualsiasi farmaco contenuto in questi regimi
12. Storia nota del virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
13. Virus dell'epatite C attivo noto (HCV; reazione a catena della polimerasi dell'RNA (PCR)-positivo) o infezione da virus dell'epatite B attiva (HBs Ag positivo o DNA PCR-positivo) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda antibiotici per via endovenosa (IV). I pazienti con PCR-negativi per il virus dell'epatite B (HBV) sono ammessi nello studio.
14. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45% come determinato dall'ecocardiografia o dalla scansione MUGA (Multiple Uptake Gate Acquisition)
15. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio, o qualsiasi malattia cardiaca di Classe 3 (moderata) o Classe 4 (grave) come definita dal Nuovo Classificazione funzionale della York Heart Association

16. Uno qualsiasi dei seguenti valori biochimici entro 14 giorni prima dell'inclusione e prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio:

    1. Transaminasi glutammico-ossalacetica sierica/aspartato aminotransferasi (SGOT/ASAT) o transaminasi glutammico-piruvica/alanina aminotransferasi sierica (SGPT/ALAT) > 3,0 x limite superiore della norma (ULN)
    2. Bilirubina totale sierica > 2,0 mg/dL (34 µmol/L), tranne nei pazienti con anemia emolitica o con sindrome di Gilbert,
    3. Clearance della creatinina calcolata < 50 ml/min (per i pazienti sottoposti a chemioterapia con DHAOx) o < 70 ml/min (per i pazienti sottoposti a chemioterapia con DHAP)
17. Pazienti con neuropatia preesistente di grado ≥ 2
18. Storia precedente di tumori maligni diversi dal linfoma (ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice o della mammella) a meno che il paziente non sia stato libero dalla malattia per ≥ 3 anni
19. Uso di qualsiasi terapia farmacologica antitumorale standard o sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
20. Donne in gravidanza o allattamento
21. Anamnesi di malattia epatica cronica qualunque sia l'anteriorità
22. Sindrome da ostruzione sinusoidale (malattia veno-occlusiva (VOD)) qualunque sia l'anteriorità