Brutons tyrosinkinase (BTK) hæmning i B-celle lymfomer (BIBLOS)

Inklusionskriterier:

1. Patienter med enhver form for recidiverende eller refraktær B-celle lymfom vil være kvalificerede i gruppe A, A bis, B og B bis (under dosisoptrapningen og udvidelsesdelene af undersøgelsen), og ubehandlede patienter med kappecellelymfom vil være berettiget til gruppe C (kun under udvidelsesdelen af ​​undersøgelsen)
2. Hver patient (eller deres juridisk acceptable repræsentant) skal underskrive en informeret samtykkeformular (ICF), der angiver, at han eller hun forstår formålet med og procedurerne påkrævet for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen
3. Patienter, der er kvalificerede til autolog stamcelletransplantation (ASCT), for hvem R-DHAP eller R-DHAOx er en acceptabel terapi i forhold til efterforskerens udtalelse
4. Målbar sygdom defineret af mindst én enkelt knude eller tumorlæsion > 1,5 cm
5. Patienter, der har modtaget tidligere behandling med mindst én, men ikke mere end to behandlingslinjer for B-celle lymfom (undtagen patienter inkluderet i gruppe C under udvidelsesdelen af ​​undersøgelsen)
6. Alder mellem 18 år og 70 år (inkluderet)
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2

8. Enhver af følgende hæmatologiske værdier inden for 14 dage før inklusion og før den første dosis af forsøgslægemidlet:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) > 1.000 celler/mm3 (1,0 x 109/L), medmindre hvis knoglemarvsinfiltration fra lymfom
   2. Spontan trombocyttal > 75.000 celler/mm3 (75 x 109/L) inden for 7 dage efter enhver blodpladetransfusion (tilladt op til 50 x 109/L, hvis det skyldes knoglemarvsinfiltration fra lymfom)
9. Patienter vurderet til at kunne modtage fulde doser af R-DHA(P/Ox) i 3 cyklusser eller 4 cyklusser for patienter inkluderet i gruppe C i ekspansionsfasen
10. Forventet levetid på ≥ 90 dage (3 måneder)
11. Kvinder i den fødedygtige alder* og mænd, der er seksuelt aktive, skal praktisere en yderst effektiv præventionsmetode under undersøgelsen og i 12 måneder efter endt behandling. Mænd skal acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 12 måneder efter endt behandling
12. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta humant choriongonadotropin (β-hCG) eller uringraviditetstest ved screening

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med en BTK-hæmmer
2. Patienter, der udviklede sig eller blev refraktære under behandling med en phosphoinositid 3-kinase (PI3K) hæmmer
3. Manglende evne til at tolerere 4 kure højdosis ara-C/platinforbindelse, især hvis det skyldes underliggende komorbiditeter
4. Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
5. Større operation inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
6. Kendt blødende diatese
7. Tilstand, der kræver terapeutisk antikoagulering med vitamin K-antagonister
8. Tilstand, der kræver behandling med en stærk cytokrom P450 3A4/5 (CYP3A4/5) hæmmer
9. Enhver livstruende sygdom, alvorlig medicinsk tilstand, laboratorieabnormitet, organsystemdysfunktion eller psykiatrisk sygdom, som efter investigatorens mening kunne kompromittere patientens sikkerhed, forstyrre absorptionen eller metabolismen af ​​ibrutinib-kapsler eller sætte undersøgelsens resultater i urimelig risiko. og det ville forhindre patienten i at underskrive den informerede samtykkeerklæring
10. Kendt centralnervesystem eller meningeal involvering af lymfom
11. Kontraindikation til ethvert lægemiddel indeholdt i disse regimer
12. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV)
13. Kendt aktiv hepatitis C-virus (HCV; RNA-polymerasekædereaktion (PCR)-positiv) eller aktiv hepatitis B-virusinfektion (HBs Ag-positiv eller DNA-PCR-positiv) eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotika. Patienter med PCR-negative for hepatitis B-virus (HBV) er tilladt i undersøgelsen.
14. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 45 % som bestemt ved ekkokardiografi eller MUGA-scanning (multiple uptake gated acquisition)
15. Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrollerede eller symptomatiske arytmier, kongestiv hjertesvigt eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller enhver klasse 3 (moderat) eller klasse 4 (alvorlig) hjertesygdom som defineret af New York Heart Association funktionel klassifikation

16. Enhver af følgende biokemiske værdier inden for 14 dage før inklusion og før den første dosis af forsøgslægemidlet:

    1. Serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase/aspartataminotransferase (SGOT/ASAT) eller serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase/alaninaminotransferase (SGPT/ALAT) > 3,0 x øvre normalgrænse (ULN)
    2. Serum total bilirubin > 2,0 mg/dL (34 µmol/L), undtagen hos patienter med hæmolytisk anæmi eller med Gilbert syndrom,
    3. Beregnet kreatininclearance på < 50 ml/min (for patienter, der skal have DHAOx-kemoterapi) eller < 70 ml/min (for patienter, der skal have DHAP-kemoterapi)
17. Patienter med allerede eksisterende ≥ grad 2 neuropati
18. Tidligere maligniteter andre end lymfom (undtagen basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden eller carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet), medmindre patienten har været fri for sygdommen i ≥ 3 år
19. Brug af enhver standard eller eksperimentel anti-cancer lægemiddelbehandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
20. Kvinder, der er gravide eller ammer
21. Sygehistorie med kronisk leversygdom uanset anterioriteten
22. Sinusoidal obstruktionssyndrom (Veno-Occlusive Disease (VOD)) uanset anterioriteten