Alisertib a Fulvestrant v léčbě pacientů s rakovinou prsu s pozitivním hormonálním receptorem, která je metastázující nebo lokálně pokročilá a nelze ji odstranit chirurgicky

Kritéria pro zařazení:

• Histologický průkaz metastatického nebo lokálně pokročilého neresekabilního karcinomu prsu, který je pozitivní na estrogenový receptor a/nebo pozitivní na progesteron podle institucionálních standardů
• Neměřitelné nebo měřitelné onemocnění

• Ženy po menopauze, ověřené:

  • Po oboustranné chirurgické ooforektomii, popř
  • Bez spontánní menstruace >= 1 rok, popř
  • Žádná menstruace po dobu < 1 roku s hladinami folikuly stimulujícího hormonu (FSH) a estradiolu v postmenopauzálním rozmezí, podle institucionálních standardů
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Krevní destičky (PLT) >= 100 000/mm^3
• Celkový bilirubin = < 1,5 horní hranice normálu (ULN)
• Alanin transamináza (ALT) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN u pacientů s postižením jater)
• Kreatinin = < 1,5 x ULN
• Hemoglobin >= 9,0 g/dl
• Vypočtená clearance kreatininu musí být >= 45 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
• Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Schopnost poskytnout informovaný písemný souhlas
• Ochota vrátit se do zapisující instituce za účelem sledování (během aktivní monitorovací fáze studie)
• Předpokládaná délka života >= 4 měsíce
• Ochota poskytnout vzorky tkáně pro výzkumné účely

• Předchozí terapie:

  • Všechny ženy: alespoň jedna předchozí linie hormonální terapie pro de novo onemocnění (stadium IV metastatické při diagnóze, žádná předchozí adjuvantní terapie) nebo relaps > 1 rok po dokončení adjuvantní terapie; relaps na adjuvantní hormonální terapii se bude počítat jako jedna předchozí linie terapie
  • Všechny ženy: alespoň 1 předchozí řada chemoterapie v adjuvantní a/nebo metastatické léčbě, ale ne více než 2 režimy v léčbě metastáz
• Schopný polykat tablety

Kritéria vyloučení:

• Známá standardní terapie nemocí pacienta, která je potenciálně léčitelná nebo rozhodně schopná prodloužit očekávanou délku života
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie

• Jakákoli z následujících předchozích terapií:

  • Chemoterapie =< 21 dní před registrací
  • Mitomycin C/nitrosomočoviny =< 42 dní před registrací
  • Imunoterapie =< 28 dní před registrací
  • Biologická léčba =< 28 dní před registrací
  • Radiační terapie =< 21 dní před registrací
  • Ozáření do > 25 % kostní dřeně před registrací
  • Hormonální terapie =< 14 dní před registrací
• Neschopnost zotavit se na stupeň = < 1 z akutních, reverzibilních účinků předchozí chemoterapie bez ohledu na interval od poslední léčby

• Nekontrolované metastázy centrálního nervového systému (CNS).

  • POZNÁMKA: Metastázy byly léčeny chirurgickým zákrokem a/nebo radioterapií a pacienti byli neurologicky stabilní a bez steroidů > 12 týdnů jsou způsobilí
• Jiná souběžná chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo jakákoli pomocná terapie považovaná za výzkumnou (používá se pro indikaci neschválenou Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv [FDA] a v kontextu výzkumného šetření)
• Komorbidní systémová onemocnění nebo jiná závažná souběžná onemocnění, která by podle úsudku zkoušejícího způsobila, že pacient není vhodný pro vstup do této studie nebo významně narušují řádné hodnocení bezpečnosti a toxicity předepsaných režimů
• Imunokompromitovaní pacienti a pacienti, o kterých je známo, že jsou pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) a v současné době dostávají antiretrovirovou léčbu; POZNÁMKA: pro tuto studii jsou způsobilí pacienti, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, ale bez klinických důkazů o imunokompromitovaném stavu
• Přijímání jakéhokoli jiného zkoumaného činidla, které by bylo považováno za léčbu primárního novotvaru
• Jiná aktivní malignita =< 5 let před registrací; VÝJIMKY: nemelanotická rakovina kůže nebo karcinom děložního čípku in situ; POZNÁMKA: Pacienti nesmějí dostávat jinou aktivní léčbu jiné rakoviny
• Infarkt myokardu v anamnéze =< 6 měsíců před registrací nebo městnavé srdeční selhání vyžadující použití pokračující udržovací léčby pro život ohrožující komorové arytmie
• > 2 předchozí režimy chemoterapie
• Jakákoli předchozí léčba inhibitorem aurora kinázy (buď aurora A kinázou nebo inhibitorem pan-aurora kinázy)

• Plány zahájit bisfosfonáty nebo denosumab po registraci nebo zahájení léčebného režimu = < 30 dnů od registrace

  • POZNÁMKA: přijatelní jsou pacienti na stabilní dávce bisfosfonátů nebo denosumabu > 30 dní před registrací
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo orgánů
• Známé gastrointestinální (GI) onemocnění nebo GI postupy, které by mohly interferovat s perorální absorpcí nebo tolerancí alisertibu; příklady zahrnují, aniž by byl výčet omezující, částečnou gastrektomii, anamnézu operace tenkého střeva a celiakii
• Známá anamnéza syndromu nekontrolované spánkové apnoe a dalších stavů, které by mohly vést k nadměrné denní ospalosti, jako je těžká chronická obstrukční plicní nemoc; požadavek na doplňkový kyslík
• Požadavek na konstantní podávání inhibitoru protonové pumpy, antagonisty histaminu-2 (H2) nebo pankreatických enzymů; Antagonisté receptoru histaminu-2 (H2) nejsou povoleni ode dne předcházejícího (den -1) až do konce podávání alisertibu (např. 7. den), s výjimkou případů, kdy je vyžadována premedikace pro látku specifickou pro protokol (např. taxan) ; neutralizační antacida a doplňky obsahující vápník nelze užívat 2 hodiny před podáním alisertibu až do 2 hodin po podání
• Systémová infekce vyžadující intravenózní (IV) antibiotickou léčbu během 14 dnů před první dávkou studovaného léku nebo jiná závažná infekce
• infarkt myokardu během 6 měsíců před zařazením do studie nebo srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolovaná angina pectoris, těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému; před vstupem do studie musí zkoušející zdokumentovat jakoukoli abnormalitu elektrokardiogramu (EKG) při screeningu jako nerelevantní z lékařského hlediska
• Léčba klinicky významnými induktory enzymů, jako jsou antiepileptika indukující enzymy fenytoin, karbamazepin nebo fenobarbital nebo rifampin, rifabutin, rifapentin nebo třezalka tečkovaná během 14 dnů před první dávkou alisertibu a během studie
• Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidy B nebo hepatitidy C; testování není vyžadováno při absenci klinických nálezů nebo podezření
• Příjem kortikosteroidů během 7 dnů před první dávkou studijní léčby, pokud pacient neužíval kontinuální dávku ne více než 15 mg/den prednisonu po dobu alespoň 1 měsíce před první dávkou studijní léčby; bude povoleno užívání nízkých dávek steroidů pro kontrolu nevolnosti a zvracení; místní použití steroidů je povoleno; inhalační steroidy jsou povoleny
• Neschopnost polknout perorální léky nebo neschopnost či neochota splnit požadavky na podávání související s alisertibem
• Podávání myeloidních růstových faktorů nebo transfuze krevních destiček během 14 dnů před první dávkou studijní léčby
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy, včetně nekontrolovaného diabetu, malabsorpce, resekce slinivky nebo horní části tenkého střeva, požadavek na pankreatické enzymy, jakýkoli stav, který by změnil absorpci perorálních léků v tenkém střevě, nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko související s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného produktu nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by to způsobilo, že pacient není vhodný pro zařazení do této studie