Alisertib und Fulvestrant bei der Behandlung von Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs, der metastasiert oder lokal fortgeschritten ist und nicht durch eine Operation entfernt werden kann

Einschlusskriterien:

• Histologischer Nachweis von metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem, inoperablem Brustkrebs, der gemäß institutionellen Standards Östrogenrezeptor-positiv und/oder Progesteron-positiv ist
• Nicht messbare oder messbare Krankheit

• Frauen nach der Menopause, bestätigt durch:

  • Post-bilaterale chirurgische Oophorektomie oder
  • Keine spontane Menstruation >= 1 Jahr, oder
  • Keine Menstruation seit < 1 Jahr mit follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Östradiolspiegeln im postmenopausalen Bereich, gemäß institutionellen Standards
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3
• Blutplättchen (PLT) >= 100.000/mm^3
• Gesamtbilirubin = < 1,5 Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Alanintransaminase (ALT) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN bei Patienten mit Leberbeteiligung)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Hämoglobin >= 9,0 g/dl
• Die berechnete Kreatinin-Clearance muss nach der Cockcroft-Gault-Formel >= 45 ml/min betragen
• Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1
• Fähigkeit, eine informierte schriftliche Einwilligung zu erteilen
• Bereit, zur Nachuntersuchung zur einschreibenden Einrichtung zurückzukehren (während der aktiven Überwachungsphase der Studie)
• Lebenserwartung >= 4 Monate
• Bereit, Gewebeproben für Forschungszwecke zur Verfügung zu stellen

• Bisherige Therapien:

  • Alle Frauen: mindestens eine vorherige Hormontherapie bei De-novo-Erkrankung (Stadium IV metastasiert bei Diagnose, keine vorherige adjuvante Therapie) oder Rückfall > 1 Jahr nach Abschluss der adjuvanten Therapie; Ein Rückfall unter adjuvanter Hormontherapie zählt als die einzige vorherige Therapielinie
  • Alle Frauen: mindestens 1 vorherige Chemotherapielinie im adjuvanten und/oder metastasierten Umfeld, jedoch nicht mehr als 2 Therapien im metastasierten Umfeld
• Kann Tabletten schlucken

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Standardtherapie für die Erkrankung des Patienten, die potenziell heilend ist oder definitiv geeignet ist, die Lebenserwartung zu verlängern
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden

• Eine der folgenden vorherigen Therapien:

  • Chemotherapie =< 21 Tage vor der Anmeldung
  • Mitomycin C/Nitrosoharnstoffe =< 42 Tage vor der Registrierung
  • Immuntherapie =< 28 Tage vor der Registrierung
  • Biologische Therapie =< 28 Tage vor der Anmeldung
  • Strahlentherapie =< 21 Tage vor der Anmeldung
  • Bestrahlung von > 25 % des Knochenmarks vor der Registrierung
  • Hormontherapie =< 14 Tage vor der Anmeldung
• Keine Erholung auf Grad =< 1 von akuten, reversiblen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie, unabhängig vom Intervall seit der letzten Behandlung

• Unkontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS).

  • HINWEIS: Metastasen wurden durch eine Operation und/oder Strahlentherapie behandelt und die Patienten waren neurologisch stabil und für mehr als 12 Wochen ohne Steroide geeignet
• Andere gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder jede Hilfstherapie, die als Prüftherapie gilt (verwendet für eine nicht von der Food and Drug Administration [FDA] zugelassene Indikation und im Rahmen einer Forschungsuntersuchung)
• Komorbide systemische Erkrankungen oder andere schwere Begleiterkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen oder die ordnungsgemäße Beurteilung der Sicherheit und Toxizität der verschriebenen Therapien erheblich beeinträchtigen würden
• Immungeschwächte Patienten und Patienten, die bekanntermaßen HIV-positiv sind und derzeit eine antiretrovirale Therapie erhalten; HINWEIS: Patienten, von denen bekannt ist, dass sie HIV-positiv sind, aber keine klinischen Anzeichen einer Immunschwäche aufweisen, sind für diese Studie geeignet
• Empfang eines anderen Prüfpräparats, das zur Behandlung des primären Neoplasmas in Betracht gezogen werden könnte
• Andere aktive Malignität =< 5 Jahre vor der Registrierung; AUSNAHMEN: nicht-melanotischer Hautkrebs oder Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses; HINWEIS: Patienten dürfen keine andere aktive Behandlung wegen einer anderen Krebserkrankung erhalten
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts = < 6 Monate vor der Registrierung oder einer Herzinsuffizienz, die eine fortlaufende Erhaltungstherapie bei lebensbedrohlichen ventrikulären Arrhythmien erfordert
• > 2 vorherige Chemotherapien
• Jede vorherige Behandlung mit einem Aurora-Kinase-Inhibitor (entweder ein Aurora-A-Kinase- oder ein Pan-Aurora-Kinase-Inhibitor)

• Plant, nach der Registrierung mit der Behandlung mit Bisphosphonaten oder Denosumab zu beginnen oder mit der Therapie begonnen zu haben =< 30 Tage nach der Registrierung

  • HINWEIS: Patienten, die > 30 Tage vor der Registrierung eine stabile Dosis Bisphosphonate oder Denosumab erhalten, sind akzeptabel
• Vorherige allogene Knochenmarks- oder Organtransplantation
• Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder gastrointestinale Eingriffe, die die orale Aufnahme oder Verträglichkeit von Alisertib beeinträchtigen könnten; Beispiele hierfür sind unter anderem eine partielle Gastrektomie, eine Vorgeschichte von Dünndarmoperationen und Zöliakie
• Bekannte Vorgeschichte eines unkontrollierten Schlafapnoe-Syndroms und anderer Erkrankungen, die zu übermäßiger Schläfrigkeit am Tag führen können, wie z. B. schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung; Bedarf an zusätzlichem Sauerstoff
• Notwendigkeit einer ständigen Verabreichung von Protonenpumpenhemmern, Histamin-2 (H2)-Antagonisten oder Pankreasenzymen; Histamin-2 (H2)-Rezeptorantagonisten sind vom Tag vor (Tag -1) bis zum Ende der Alisertib-Dosierung (z. B. Tag 7) nicht zulässig, es sei denn, dies ist für die Prämedikation für einen protokollspezifischen Wirkstoff (z. B. Taxan) erforderlich. ; Neutralisierende Antazida und kalziumhaltige Nahrungsergänzungsmittel dürfen 2 Stunden vor der Dosierung von Alisertib bis zu 2 Stunden nach der Dosierung nicht eingenommen werden
• Systemische Infektion, die eine intravenöse (IV) Antibiotikatherapie innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder eine andere schwere Infektion erfordert
• Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierte Angina pectoris, schwere unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmien oder elektrokardiographische Hinweise auf akute Ischämie oder Anomalien des aktiven Reizleitungssystems; Vor Studienbeginn muss jede Anomalie im Elektrokardiogramm (EKG) beim Screening vom Prüfarzt als medizinisch nicht relevant dokumentiert werden
• Behandlung mit klinisch bedeutsamen Enzyminduktoren, wie den enzyminduzierenden Antiepileptika Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital, oder Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Alisertib und während der Studie
• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C; Solange keine klinischen Befunde vorliegen oder kein Verdacht besteht, ist eine Untersuchung nicht erforderlich
• Erhalt von Kortikosteroiden innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung, es sei denn, der Patient hat vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mindestens 1 Monat lang eine kontinuierliche Dosis von nicht mehr als 15 mg/Tag Prednison eingenommen; Die Verwendung niedrig dosierter Steroide zur Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist zulässig. Die topische Verwendung von Steroiden ist zulässig. inhalative Steroide sind erlaubt
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken oder Unfähigkeit oder Unwilligkeit, die Verabreichungsanforderungen im Zusammenhang mit Alisertib einzuhalten
• Verabreichung von myeloischen Wachstumsfaktoren oder Blutplättchentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Diabetes, Malabsorption, Resektion der Bauchspeicheldrüse oder des oberen Dünndarms, Bedarf an Pankreasenzymen, jede Erkrankung, die die Absorption oraler Medikamente im Dünndarm verändern würde, oder Laboranomalien, die das Risiko erhöhen können Dies kann mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten in Zusammenhang stehen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen, dass der Patient nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet ist