Alisertib y fulvestrant en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con receptor hormonal positivo y que no se puede extirpar mediante cirugía

Criterios de inclusión:

• Prueba histológica de cáncer de mama no resecable metastásico o localmente avanzado que es receptor de estrógeno positivo y/o progesterona positivo según los estándares institucionales
• Enfermedad no medible o medible

• Mujeres posmenopáusicas, según lo verificado por:

  • Post ooforectomía quirúrgica bilateral, o
  • Sin menstruaciones espontáneas >= 1 año, o
  • Sin menstruaciones durante < 1 año con hormona estimulante del folículo (FSH) y niveles de estradiol en rango posmenopáusico, según estándares institucionales
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total =< 1,5 límite superior de la normalidad (LSN)
• Alanina transaminasa (ALT) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático)
• Creatinina =< 1,5 x LSN
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• El aclaramiento de creatinina calculado debe ser >= 45 ml/min usando la fórmula de Cockcroft-Gault
• Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito
• Dispuesto a regresar a la institución de inscripción para el seguimiento (durante la fase de monitoreo activo del estudio)
• Esperanza de vida >= 4 meses
• Dispuesto a proporcionar muestras de tejido para fines de investigación.

• Terapias previas:

  • Todas las mujeres: al menos una línea previa de terapia hormonal para la enfermedad de novo (estadio IV metastásico en el momento del diagnóstico, sin terapia adyuvante previa) o recaída > 1 año después de completar la terapia adyuvante; la recaída en la terapia hormonal adyuvante contará como una línea de terapia previa
  • Todas las mujeres: al menos 1 línea previa de quimioterapia en el entorno adyuvante y/o metastásico, pero no más de 2 regímenes en el entorno metastásico
• Capaz de tragar tabletas

Criterio de exclusión:

• Terapia estándar conocida para la enfermedad del paciente que es potencialmente curativa o definitivamente capaz de extender la esperanza de vida.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio

• Cualquiera de las siguientes terapias previas:

  • Quimioterapia =< 21 días antes del registro
  • Mitomicina C/nitrosoureas =< 42 días antes del registro
  • Inmunoterapia =< 28 días antes del registro
  • Terapia biológica =< 28 días antes del registro
  • Radioterapia =< 21 días antes del registro
  • Radiación a > 25% de la médula ósea antes del registro
  • Terapia hormonal =< 14 días antes del registro
• Fracaso en la recuperación al grado =< 1 de los efectos reversibles agudos de la quimioterapia previa independientemente del intervalo desde el último tratamiento

• Metástasis no controladas del sistema nervioso central (SNC)

  • NOTA: las metástasis han sido tratadas con cirugía y/o radioterapia y los pacientes han estado neurológicamente estables y sin esteroides > 12 semanas son elegibles
• Otra quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia o cualquier terapia auxiliar concurrente considerada en investigación (utilizada para una indicación no aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos [FDA] y en el contexto de una investigación)
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves que, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio o interferirían significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos.
• Pacientes inmunocomprometidos y pacientes que se sabe que son positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que actualmente reciben terapia antirretroviral; NOTA: los pacientes que se sabe que son VIH positivos, pero sin evidencia clínica de un estado inmunocomprometido, son elegibles para este ensayo
• Recibir cualquier otro agente en investigación que se consideraría como un tratamiento para la neoplasia primaria
• Otra malignidad activa = < 5 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanótico o carcinoma in situ del cuello uterino; NOTA: los pacientes no deben estar recibiendo otro tratamiento activo para otro cáncer
• Antecedentes de infarto de miocardio = < 6 meses antes del registro, o insuficiencia cardíaca congestiva que requiere el uso de terapia de mantenimiento continua para arritmias ventriculares potencialmente mortales
• > 2 regímenes de quimioterapia previos
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de la aurora quinasa (ya sea un inhibidor de la aurora A quinasa o pan-aurora quinasa)

• Planes para comenzar con bisfosfonatos o denosumab después del registro o inicio del régimen de terapia = < 30 días desde el registro

  • NOTA: se aceptan pacientes con una dosis estable de bisfosfonatos o denosumab > 30 días antes del registro
• Trasplante alogénico previo de médula ósea u órgano
• enfermedad gastrointestinal (GI) conocida o procedimientos GI que podrían interferir con la absorción oral o la tolerancia de alisertib; los ejemplos incluyen, entre otros, gastrectomía parcial, antecedentes de cirugía del intestino delgado y enfermedad celíaca
• Antecedentes conocidos de síndrome de apnea del sueño no controlado y otras afecciones que podrían provocar somnolencia diurna excesiva, como enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave; requerimiento de oxígeno suplementario
• Necesidad de administración constante de inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de histamina-2 (H2) o enzimas pancreáticas; Los antagonistas del receptor de histamina-2 (H2) no están permitidos desde el día anterior (día -1) hasta el final de la dosificación de alisertib (p. ej., día 7), excepto cuando sea necesario para la premedicación de un agente específico del protocolo (p. ej., taxano) ; los antiácidos neutralizantes y los suplementos que contienen calcio no se pueden tomar desde 2 horas antes de la dosificación de alisertib hasta 2 horas después de la dosificación
• Infección sistémica que requiere terapia con antibióticos por vía intravenosa (IV) dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio u otra infección grave
• Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción o tiene insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), angina no controlada, arritmias ventriculares graves no controladas o evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción; antes del ingreso al estudio, el investigador debe documentar cualquier anomalía del electrocardiograma (ECG) en la selección como no médicamente relevante
• Tratamiento con inductores enzimáticos clínicamente significativos, como los fármacos antiepilépticos inductores de enzimas fenitoína, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan en los 14 días anteriores a la primera dosis de alisertib y durante el estudio
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C; no se requieren pruebas en ausencia de hallazgos clínicos o sospecha
• Recibir corticosteroides dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, a menos que el paciente haya estado tomando una dosis continua de no más de 15 mg/día de prednisona durante al menos 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio; se permitirá el uso de dosis bajas de esteroides para el control de náuseas y vómitos; se permite el uso tópico de esteroides; los esteroides inhalados están permitidos
• Incapacidad para tragar medicación oral o incapacidad o falta de voluntad para cumplir con los requisitos de administración relacionados con alisertib
• Administración de factores de crecimiento mieloide o transfusión de plaquetas en los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, incluida la diabetes no controlada, malabsorción, resección del páncreas o del intestino delgado superior, necesidad de enzimas pancreáticas, cualquier afección que modifique la absorción de medicamentos orales en el intestino delgado o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o puede interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apropiado para participar en este estudio