Alisertib e Fulvestrant nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali che è metastatico o localmente avanzato e non può essere rimosso chirurgicamente

Criterio di inclusione:

• Prova istologica di carcinoma mammario metastatico o localmente avanzato, non resecabile, positivo per il recettore degli estrogeni e/o positivo per il progesterone secondo gli standard istituzionali
• Malattia non misurabile o misurabile

• Donne in post-menopausa, come verificato da:

  • Post ooforectomia chirurgica bilaterale, o
  • Nessuna mestruazione spontanea >= 1 anno, o
  • Assenza di mestruazioni per < 1 anno con livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ed estradiolo nel range postmenopausale, secondo gli standard istituzionali
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Piastrine (PLT) >= 100.000/mm^3
• Bilirubina totale = < 1,5 limite superiore della norma (ULN)
• Alanina transaminasi (ALT) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN per pazienti con interessamento epatico)
• Creatinina =< 1,5 x ULN
• Emoglobina >= 9,0 gm/dL
• La clearance della creatinina calcolata deve essere >= 45 ml/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
• Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1
• Capacità di fornire il consenso scritto informato
• Disponibilità a tornare all'istituto di iscrizione per il follow-up (durante la fase di monitoraggio attivo dello studio)
• Aspettativa di vita >= 4 mesi
• Disponibilità a fornire campioni di tessuto per scopi di ricerca

• Terapie precedenti:

  • Tutte le donne: almeno una precedente linea di terapia ormonale per malattia de novo (stadio IV metastatico alla diagnosi, nessuna precedente terapia adiuvante) o recidiva > 1 anno dopo il completamento della terapia adiuvante; la ricaduta sulla terapia ormonale adiuvante conterà come una precedente linea di terapia
  • Tutte le donne: almeno 1 precedente linea di chemioterapia nel setting adiuvante e/o metastatico, ma non più di 2 regimi nel setting metastatico
• Capace di deglutire compresse

Criteri di esclusione:

• Terapia standard nota per la malattia del paziente potenzialmente curativa o sicuramente in grado di prolungare l'aspettativa di vita
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio

• Una delle seguenti terapie precedenti:

  • Chemioterapia =<21 giorni prima della registrazione
  • Mitomicina C/nitrosoureas =<42 giorni prima della registrazione
  • Immunoterapia =<28 giorni prima della registrazione
  • Terapia biologica =<28 giorni prima della registrazione
  • Radioterapia =<21 giorni prima della registrazione
  • Radiazione a > 25% del midollo osseo prima della registrazione
  • Terapia ormonale =< 14 giorni prima della registrazione
• Mancato recupero al grado =<1 dagli effetti acuti e reversibili della precedente chemioterapia indipendentemente dall'intervallo dall'ultimo trattamento

• Metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale (SNC).

  • NOTA: le metastasi sono state trattate con intervento chirurgico e/o radioterapia e i pazienti sono stati neurologicamente stabili e senza steroidi > 12 settimane sono ammissibili
• Altre chemioterapie, immunoterapie, radioterapie concomitanti o qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale (utilizzata per un'indicazione non approvata dalla Food and Drug Administration [FDA] e nel contesto di un'indagine di ricerca)
• Malattie sistemiche co-morbose o altre gravi malattie concomitanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inadatto all'ingresso in questo studio o interferirebbero in modo significativo con la corretta valutazione della sicurezza e della tossicità dei regimi prescritti
• Pazienti immunocompromessi e pazienti noti per essere positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e attualmente sottoposti a terapia antiretrovirale; NOTA: i pazienti noti per essere HIV positivi, ma senza evidenza clinica di uno stato immunocompromesso, sono eleggibili per questo studio
• Ricezione di qualsiasi altro agente sperimentale che sarebbe considerato un trattamento per la neoplasia primaria
• Altro tumore maligno attivo = < 5 anni prima della registrazione; ECCEZIONI: cancro della pelle non melanotico o carcinoma in situ della cervice; NOTA: i pazienti non devono ricevere altri trattamenti attivi per un altro tumore
• Storia di infarto del miocardio = < 6 mesi prima della registrazione o insufficienza cardiaca congestizia che richiede l'uso di una terapia di mantenimento in corso per aritmie ventricolari pericolose per la vita
• > 2 precedenti regimi chemioterapici
• Qualsiasi trattamento precedente con un inibitore della chinasi aurora (un inibitore della chinasi aurora A o pan-aurora chinasi)

• Prevede di iniziare i bifosfonati o il denosumab dopo la registrazione o ha iniziato il regime di terapia = < 30 giorni dalla registrazione

  • NOTA: sono accettabili i pazienti che assumono una dose stabile di bifosfonati o denosumab > 30 giorni prima della registrazione
• Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o di organi
• Malattia gastrointestinale (GI) nota o procedure gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza di alisertib; gli esempi includono, ma non sono limitati a gastrectomia parziale, anamnesi di chirurgia dell'intestino tenue e malattia celiaca
• Storia nota di sindrome da apnea notturna incontrollata e altre condizioni che potrebbero provocare un'eccessiva sonnolenza diurna, come una grave broncopneumopatia cronica ostruttiva; richiesta di ossigeno supplementare
• Necessità di somministrazione costante di inibitore della pompa protonica, antagonista dell'istamina-2 (H2) o enzimi pancreatici; gli antagonisti del recettore dell'istamina-2 (H2) non sono consentiti dal giorno precedente (giorno -1) fino alla fine della somministrazione di alisertib (ad es., giorno 7), ad eccezione di quanto richiesto per la premedicazione per un agente specifico del protocollo (ad es., taxano) ; gli antiacidi neutralizzanti e gli integratori contenenti calcio non possono essere assunti da 2 ore prima della somministrazione di alisertib fino a 2 ore dopo la somministrazione
• Infezione sistemica che richiede terapia antibiotica per via endovenosa (IV) nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o altra infezione grave
• Infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina incontrollata, gravi aritmie ventricolari non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva; prima dell'ingresso nello studio, qualsiasi anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG) allo screening deve essere documentata dallo sperimentatore come non rilevante dal punto di vista medico
• Trattamento con induttori enzimatici clinicamente significativi, come i farmaci antiepilettici induttori enzimatici fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, o rifampicina, rifabutina, rifapentina o erba di San Giovanni nei 14 giorni precedenti la prima dose di alisertib e durante lo studio
• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), epatite B o epatite C; il test non è richiesto in assenza di riscontri clinici o sospetti
• Ricezione di corticosteroidi entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, a meno che il paziente non abbia assunto una dose continua di non più di 15 mg/giorno di prednisone per almeno 1 mese prima della prima dose del trattamento in studio; sarà consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio per il controllo della nausea e del vomito; è consentito l'uso topico di steroidi; gli steroidi per via inalatoria sono consentiti
• Incapacità di deglutire farmaci per via orale o incapacità o riluttanza a rispettare i requisiti di somministrazione relativi ad alisertib
• Somministrazione di fattori di crescita mieloidi o trasfusione di piastrine entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche, inclusi diabete non controllato, malassorbimento, resezione del pancreas o dell'intestino tenue superiore, necessità di enzimi pancreatici, qualsiasi condizione che modificherebbe l'assorbimento intestinale di farmaci orali o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o può interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'arruolamento in questo studio