Alisertib og Fulvestrant til behandling af patienter med hormonreceptorpositiv brystkræft, der er metastatisk eller lokalt avanceret og ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Histologisk bevis for metastatisk eller lokalt fremskreden, ikke-operabel brystkræft, som er østrogenreceptorpositiv og/eller progesteronpositiv i henhold til institutionelle standarder
• Ikke-målbar eller målbar sygdom

• Postmenopausale kvinder, som bekræftet af:

  • Post bilateral kirurgisk oophorektomi, eller
  • Ingen spontan menstruation >= 1 år, eller
  • Ingen menstruation i < 1 år med follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiolniveauer i postmenopausalt område ifølge institutionelle standarder
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodplader (PLT) >= 100.000/mm^3
• Total bilirubin =< 1,5 øvre normalgrænse (ULN)
• Alanintransaminase (ALT) =< 3 x ULN (=< 5 x ULN for patienter med leverpåvirkning)
• Kreatinin =< 1,5 x ULN
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Beregnet kreatininclearance skal være >= 45 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 0 eller 1
• Evne til at give informeret skriftligt samtykke
• Villig til at vende tilbage til den indskrivende institution for opfølgning (i den aktive overvågningsfase af undersøgelsen)
• Forventet levetid >= 4 måneder
• Villig til at levere vævsprøver til forskningsformål

• Tidligere behandlinger:

  • Alle kvinder: mindst én tidligere linje af hormonbehandling for de novo sygdom (stadium IV metastatisk ved diagnose, ingen tidligere adjuverende terapi) eller tilbagefald > 1 år efter afslutning af adjuverende terapi; tilbagefald på adjuverende hormonbehandling tæller som den ene tidligere behandlingslinje
  • Alle kvinder: mindst 1 tidligere linje med kemoterapi i adjuverende og/eller metastaserende omgivelser, men ikke mere end 2 regimer i metastaserende omgivelser
• I stand til at sluge tabletter

Ekskluderingskriterier:

• Kendt standardbehandling for patientens sygdom, der er potentielt helbredende eller definitivt i stand til at forlænge den forventede levetid
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav

• Enhver af følgende tidligere behandlinger:

  • Kemoterapi =< 21 dage før registrering
  • Mitomycin C/nitrosoureas =< 42 dage før registrering
  • Immunterapi =< 28 dage før registrering
  • Biologisk behandling =< 28 dage før registrering
  • Strålebehandling =< 21 dage før registrering
  • Bestråling til > 25 % af knoglemarven før registrering
  • Hormonbehandling =< 14 dage før registrering
• Manglende genopretning til grad =< 1 fra akutte, reversible virkninger af tidligere kemoterapi uanset interval siden sidste behandling

• Ukontrollerede metastaser i centralnervesystemet (CNS).

  • BEMÆRK: Metastaser er blevet behandlet med kirurgi og/eller strålebehandling, og patienter har været neurologisk stabile og uden steroider > 12 uger er kvalificerede
• Anden samtidig kemoterapi, immunterapi, strålebehandling eller enhver anden terapi, der anses for at være forsøgsmæssig (anvendes til en ikke-Food and Drug Administration [FDA]-godkendt indikation og i forbindelse med en forskningsundersøgelse)
• Komorbide systemiske sygdomme eller anden alvorlig samtidig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse eller væsentligt forstyrre den korrekte vurdering af sikkerhed og toksicitet af de ordinerede regimer.
• Immunkompromitterede patienter og patienter, der vides at være positive med human immundefektvirus (HIV), og som i øjeblikket modtager antiretroviral behandling; BEMÆRK: patienter, der vides at være HIV-positive, men uden kliniske beviser for en immunkompromitteret tilstand, er kvalificerede til dette forsøg
• Modtagelse af ethvert andet forsøgsmiddel, der vil blive betragtet som en behandling for den primære neoplasma
• Anden aktiv malignitet =< 5 år før registrering; UNDTAGELSER: ikke-melanotisk hudkræft eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen; BEMÆRK: patienter må ikke modtage anden aktiv behandling for en anden kræftsygdom
• Anamnese med myokardieinfarkt =< 6 måneder før registrering, eller kongestiv hjertesvigt, der kræver brug af løbende vedligeholdelsesbehandling for livstruende ventrikulære arytmier
• > 2 tidligere kemoterapiregimer
• Enhver tidligere behandling med en aurora kinasehæmmer (enten en aurora A kinase eller pan-aurora kinase hæmmer)

• Planlægger at påbegynde bisphosphonater eller denosumab efter registrering eller påbegyndt behandlingsregimen =< 30 dage fra registreringen

  • BEMÆRK: Patienter på en stabil dosis af bisfosfonater eller denosumab > 30 dage før registrering er acceptable
• Forudgående allogen knoglemarvs- eller organtransplantation
• Kendt gastrointestinal (GI) sygdom eller GI-procedurer, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af alisertib; eksempler omfatter, men er ikke begrænset til delvis gastrectomi, historie med tyndtarmskirurgi og cøliaki
• Kendt historie med ukontrolleret søvnapnøsyndrom og andre tilstande, der kunne resultere i overdreven søvnighed i dagtimerne, såsom svær kronisk obstruktiv lungesygdom; behov for supplerende ilt
• Krav til konstant administration af protonpumpehæmmer, histamin-2 (H2) antagonist eller bugspytkirtelenzymer; histamin-2 (H2)-receptorantagonister er ikke tilladt fra dagen før (dag -1) til slutningen af ​​alisertib-dosering (f.eks. dag 7), undtagen hvis det er nødvendigt for præmedicinering af et protokolspecifikt middel (f.eks. taxan) ; neutraliserende antacida og calciumholdige kosttilskud kan ikke tages fra 2 timer før alisertib-dosering til op til 2 timer efter dosering
• Systemisk infektion, der kræver intravenøs (IV) antibiotikabehandling inden for 14 dage forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller anden alvorlig infektion
• Myokardieinfarkt inden for 6 måneder før tilmelding eller har New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV hjertesvigt, ukontrolleret angina, alvorlige ukontrollerede ventrikulære arytmier eller elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem; Inden studiestart skal enhver elektrokardiogram (EKG) abnormitet ved screening dokumenteres af investigator som ikke medicinsk relevant
• Behandling med klinisk signifikante enzyminducere, såsom de enzyminducerende antiepileptika phenytoin, carbamazepin eller phenobarbital, eller rifampin, rifabutin, rifapentin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis af alisertib og under undersøgelsen
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion, hepatitis B eller hepatitis C; test er ikke påkrævet i mangel af kliniske fund eller mistanke
• Modtagelse af kortikosteroider inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, medmindre patienten har taget en kontinuerlig dosis på højst 15 mg/dag af prednison i mindst 1 måned før første dosis af undersøgelsesbehandlingen; lavdosis steroidbrug til kontrol af kvalme og opkastning vil være tilladt; topisk steroidbrug er tilladt; inhalationssteroider er tilladt
• Manglende evne til at sluge oral medicin eller manglende evne eller vilje til at overholde administrationskravene i forbindelse med alisertib
• Administration af myeloide vækstfaktorer eller blodpladetransfusion inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Anden alvorlig akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder ukontrolleret diabetes, malabsorption, resektion af bugspytkirtlen eller den øvre tyndtarm, behov for bugspytkirtelenzymer, enhver tilstand, der vil ændre tyndtarmens absorption af oral medicin, eller laboratorieabnormitet, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse