Alisertib e Fulvestrant no tratamento de pacientes com câncer de mama positivo para receptor hormonal que é metastático ou localmente avançado e não pode ser removido por cirurgia

Critério de inclusão:

• Prova histológica de câncer de mama metastático ou localmente avançado irressecável que é receptor de estrogênio positivo e/ou progesterona positivo de acordo com os padrões institucionais
• Doença não mensurável ou mensurável

• Mulheres na pós-menopausa, conforme verificado por:

  • Pós ooforectomia cirúrgica bilateral, ou
  • Sem menstruação espontânea >= 1 ano, ou
  • Sem menstruação por < 1 ano com hormônio folículo-estimulante (FSH) e níveis de estradiol na faixa pós-menopausa, de acordo com os padrões institucionais
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3
• Plaquetas (PLT) >= 100.000/mm^3
• Bilirrubina total =< 1,5 limite superior do normal (LSN)
• Alanina transaminase (ALT) =< 3 x LSN (=< 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático)
• Creatinina = < 1,5 x LSN
• Hemoglobina >= 9,0 gm/dL
• O clearance de creatinina calculado deve ser >= 45 ml/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
• Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1
• Capacidade de fornecer consentimento informado por escrito
• Disposto a retornar à instituição de inscrição para acompanhamento (durante a fase de monitoramento ativo do estudo)
• Expectativa de vida >= 4 meses
• Disposto a fornecer amostras de tecido para fins de pesquisa

• Terapias anteriores:

  • Todas as mulheres: pelo menos uma linha anterior de terapia hormonal para doença de novo (estágio IV metastático no momento do diagnóstico, sem terapia adjuvante anterior) ou recidiva > 1 ano após o término da terapia adjuvante; a recidiva na terapia hormonal adjuvante contará como uma linha de terapia anterior
  • Todas as mulheres: pelo menos 1 linha anterior de quimioterapia no cenário adjuvante e/ou metastático, mas não mais de 2 esquemas no cenário metastático
• Capaz de engolir comprimidos

Critério de exclusão:

• Terapia padrão conhecida para a doença do paciente que é potencialmente curativa ou definitivamente capaz de prolongar a expectativa de vida
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo

• Qualquer uma das seguintes terapias anteriores:

  • Quimioterapia =< 21 dias antes da inscrição
  • Mitomicina C/nitrosoureias =< 42 dias antes do registro
  • Imunoterapia =< 28 dias antes do registro
  • Terapia biológica =< 28 dias antes do registro
  • Radioterapia =< 21 dias antes do registro
  • Radiação para > 25% da medula óssea antes do registro
  • Terapia hormonal =< 14 dias antes do registro
• Falha na recuperação para grau = < 1 de efeitos reversíveis agudos da quimioterapia anterior, independentemente do intervalo desde o último tratamento

• Metástases descontroladas do sistema nervoso central (SNC)

  • NOTA: as metástases foram tratadas por cirurgia e/ou radioterapia e os pacientes estão neurologicamente estáveis ​​e sem esteroides > 12 semanas são elegíveis
• Outra quimioterapia, imunoterapia, radioterapia ou qualquer terapia auxiliar concomitante considerada experimental (utilizada para uma indicação não aprovada pela Food and Drug Administration [FDA] e no contexto de uma investigação de pesquisa)
• Doenças sistêmicas comórbidas ou outras doenças concomitantes graves que, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para a entrada neste estudo ou interfeririam significativamente na avaliação adequada da segurança e toxicidade dos regimes prescritos
• Pacientes imunocomprometidos e pacientes sabidamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) e atualmente recebendo terapia antirretroviral; OBSERVAÇÃO: pacientes sabidamente HIV positivos, mas sem evidência clínica de um estado imunocomprometido, são elegíveis para este estudo
• Receber qualquer outro agente em investigação que possa ser considerado como tratamento para a neoplasia primária
• Outra malignidade ativa = < 5 anos antes do registro; EXCEÇÕES: câncer de pele não melanótico ou carcinoma in situ do colo do útero; NOTA: os pacientes não devem estar recebendo outro tratamento ativo para outro câncer
• História de infarto do miocárdio = < 6 meses antes do registro, ou insuficiência cardíaca congestiva exigindo uso de terapia de manutenção contínua para arritmias ventriculares com risco de vida
• > 2 regimes de quimioterapia anteriores
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de aurora quinase (seja um inibidor de aurora A quinase ou pan-aurora quinase)

• Planos para iniciar bisfosfonatos ou denosumabe após o registro ou início do regime terapêutico = < 30 dias a partir do registro

  • NOTA: pacientes em dose estável de bisfosfonatos ou denosumabe > 30 dias antes do registro são aceitáveis
• Transplante alogênico prévio de medula óssea ou órgão
• Doença gastrointestinal (GI) conhecida ou procedimentos gastrointestinais que possam interferir com a absorção oral ou tolerância de alisertib; exemplos incluem, mas não estão limitados a gastrectomia parcial, história de cirurgia do intestino delgado e doença celíaca
• História conhecida de síndrome de apneia do sono descontrolada e outras condições que podem resultar em sonolência diurna excessiva, como doença pulmonar obstrutiva crônica grave; necessidade de oxigênio suplementar
• Necessidade de administração constante de inibidor da bomba de prótons, antagonista da histamina-2 (H2) ou enzimas pancreáticas; antagonistas do receptor de histamina-2 (H2) não são permitidos desde o dia anterior (dia -1) até o final da dosagem de alisertibe (por exemplo, dia 7), exceto conforme necessário para pré-medicação para um agente específico do protocolo (por exemplo, taxano) ; antiácidos neutralizantes e suplementos contendo cálcio não podem ser tomados 2 horas antes da administração de alisertib até 2 horas após a administração
• Infecção sistêmica que requer antibioticoterapia intravenosa (IV) nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou outra infecção grave
• Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou com insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo; antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade do eletrocardiograma (ECG) na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante
• Tratamento com indutores enzimáticos clinicamente significativos, como as drogas antiepilépticas indutoras de enzimas fenitoína, carbamazepina ou fenobarbital, ou rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João dentro de 14 dias antes da primeira dose de alisertib e durante o estudo
• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), hepatite B ou hepatite C; o teste não é necessário na ausência de achados clínicos ou suspeita
• Recebimento de corticosteroides dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo, a menos que o paciente esteja tomando uma dose contínua de não mais que 15 mg/dia de prednisona por pelo menos 1 mês antes da primeira dose do tratamento do estudo; será permitido o uso de esteroides em baixa dose para controle de náuseas e vômitos; o uso de esteroides tópicos é permitido; esteróides inalados são permitidos
• Incapacidade de engolir medicação oral ou incapacidade ou falta de vontade de cumprir os requisitos de administração relacionados ao alisertib
• Administração de fatores de crescimento mielóide ou transfusão de plaquetas dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave, incluindo diabetes descontrolada, má absorção, ressecção do pâncreas ou intestino delgado superior, necessidade de enzimas pancreáticas, qualquer condição que modifique a absorção intestinal de medicamentos orais ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para inclusão neste estudo