Vliv načasování sevření pupeční šňůry na anémii v 8. a 12. měsíci a pozdější neurovývoj

Protokol studie Vliv načasování sevření pupečníku na anémii v 8. a 12. měsíci a pozdější neurovývoj u předčasně narozených a nedonošených novorozenců; randomizovaná kontrolovaná studie v Nepálu

Úvod V době porodu je dítě stále připojeno k placentě prostřednictvím pupeční šňůry. Kojenec se obvykle odděluje od placenty sevřením šňůry dvěma svorkami. Tento úkol probíhá ve třetí době porodní, což je doba od narození dítěte do porodu placenty.

Aktivní vedení třetí doby porodní bylo popsáno v nedávné zprávě Světové zdravotnické organizace (WHO) jako „základní kámen“ porodnické a porodní asistence v druhé polovině 20. století. Aktivní řízení zahrnuje lékaře, který do procesu zasahuje prostřednictvím tří vzájemně souvisejících procesů: podání uterotonického léku; včasné sevření a řezání šňůry; a kontrolovaný tah pupeční šňůry.

Časné sevření pupečníku se obecně doporučuje provádět během prvních 30 sekund po porodu, bez ohledu na to, zda pulzace pupečníku přestala. Vzhledem k důkazům z posledního desetiletí již nedávná doporučení pro zvládání třetí doby porodní nedoporučují okamžité sevření pupečníku, ale změny v praxi jsou zpochybňovány a politiky týkající se nemocnic jsou vzácné.

Možné příznivé a nepříznivé účinky:

Opožděné sevření poskytuje čas na přenos fetální krve v placentě k dítěti v době porodu. Tato placentární transfuze může poskytnout kojenci o dalších 40 % větší objem krve. Množství krve vrácené dítěti závisí na tom, kdy je pupečník sevřen a na jaké úrovni je dítě drženo před sevřením. Neonatální přínosy spojené s touto zvýšenou placentární transfuzí zahrnují vyšší koncentrace hemoglobinu, další zásoby železa a menší anémii později v dětství, vyšší průtok červených krvinek do životně důležitých orgánů a lepší kardiopulmonální adaptaci.

Zpožděné sevření pupeční šňůry bylo spojeno se zvýšeným výskytem žloutenky, která by v závažných případech mohla mít dlouhodobější účinky na zdraví a vývoj kojence.

Předchozí studie provedené hlavním výzkumníkem v zemi s vysokými příjmy ukázaly, že opožděné sevření pupečníku ve srovnání s časným sevřením vedlo ke snížení prevalence novorozenecké anémie. Kromě toho opožděné sevření pupečníku zlepšilo stav železa a snížilo prevalenci nedostatku železa (ID) ve věku 4 měsíců bez prokazatelných nežádoucích účinků. Vzhledem k tomu, že ID u kojenců i bez anémie je spojeno s narušeným vývojem, zdá se, že opožděné sevření pupečníku prospívá donošeným dětem i v oblastech s relativně nízkou prevalencí ID anémie.

Pozdější účinky na anémii a vývoj:

Zlepšené zásoby železa za čtyři až šest měsíců po opožděném sevření pupeční šňůry naznačují, že ID anémie by mohla být snížena ve věku osmi až dvanácti měsíců, ale to nemohlo být prokázáno v poslední studii hlavních výzkumníků, pravděpodobně kvůli malé velikosti vzorku. Ačkoli je ID anémie v zemích s vysokými příjmy vzácná (3–9 %), negativní dopad na zdraví a vývoj dětí by se neměl podceňovat. Například 15% snížení anémie ve Švédsku u batolat (ze 3 na 2,5 %) by pomohlo 500 dětem ročně. Žádná randomizovaná studie nehodnotila účinek opožděného a časného sevření pupečníku u kojenců po 6 měsících věku v zemi s nízkými příjmy s vysokou prevalencí nedostatku železa a anémií. Vzhledem k tomu, že anémie je spojena s rozsáhlými zdravotními účinky, jako je zakrslost, únava a narušený neurovývoj, je snížení anémie u kojenců naléhavou potřebou z globálního hlediska. V nedávno publikované observační studii z Peru byla hodnocena anémie ve věku osmi měsíců u kojenců narozených před a po změně režimu v nemocnici z časného na opožděné sevření pupečníku. Výsledkem studie bylo významné snížení anémie o 16 % (ze 75 na 59 %) a rovněž významně vyšší hladina hemoglobinu.

Odůvodnění studia v Nepálu:

V Nepálu mají děti ve věku 6–17 měsíců vysokou prevalenci anémie (72–78 %). Přibližně 50 % všech anémií u předškoláků může být připsáno na ID. Provedením plánované studie v zemi s vysokou prevalencí anémie můžeme dramaticky snížit velikost vzorku a stále být schopni detekovat významné účinky na hladiny hemoglobinu a neurovývoj.

Cíl studie:

Vyhodnotit účinky opožděného a časného sevření šňůry

1. Anémie (a hladina hemoglobinu) v 8. a 12. měsíci
2. Feritin v 8 a 12 měsících
3. Bilirubin po 2-3 dnech
4. Vstup na novorozeneckou jednotku intenzivní péče (JIP) nebo do jeslí speciální péče
5. Vývoj ve 12 a 18-24 měsících věku.

Primární výsledek:

Primárním výsledkem bude kojenecký hemoglobin ve věku 8 a 12 měsíců.

Sekundární výsledky:

Sekundárním výsledkem bude novorozenecká morbidita (potřeba fototerapie a respirační symptomy). Poporodní krvácení matky; účinky opožděného a časného sevření pupečníku na stav železa ve věku 8 a 12 měsíců; psychomotorický vývoj ve věku 12 měsíců hodnocený dotazníkem Ages and Stages Questionnaire a vývoj hodnocený The Bayley Scale of Infant and Toddler Development ve věku 18-24 měsíců.

Metody

Zkušební design a účastníci:

V nemocnici bude provedena randomizovaná kontrolovaná studie srovnávající odložené a časné sevření pupečníku. Studie bude provedena v Paropakar Mateřské a ženské nemocnici v Nepálu.

Těhotné ženy jsou způsobilé, pokud splňují následující kritéria:

• Pozdní předčasné nebo předčasné těhotenství (gestační věk 34 až 41 týdnů)
• Jediné těhotenství s očekávaným vaginálním porodem
• Matka/rodina dává souhlas s návratem ke kontrole v 8. a 12. měsíci

Kritéria vyloučení jsou závažné vrozené malformace, syndromy nebo jiná vrozená onemocnění, která by mohla ovlivnit výsledná opatření.

Zásah:

Když se blíží porod (očekává se do 10 minut), porodní asistentka otevře zapečetěnou, očíslovanou, neprůhlednou obálku obsahující přidělení ošetření. Intervence se skládají z opožděného sevření pupeční šňůry (≥180 sekund po porodu) nebo časného sevření pupeční šňůry (≤60 s). Čas od úplného porodu miminka do první svorky na pupeční šňůře změří stopkami asistent porodní asistentky nebo dozor. Všechny ostatní aspekty porodnické péče budou řízeny podle standardní praxe v nemocnici. V obou skupinách bude matce podán oxytocin po sevření pupeční šňůry. Všichni zaměstnanci na doručovací jednotce budou před zahájením zkoušky proškoleni v postupech studie.

Následovat:

Po porodu bude o děti postaráno podle klinických zvyklostí a bude podporováno včasné kojení. V rámci studie bude dítě v 1. a 6. hodině vyšetřeno porodní asistentkou, která zaznamená, zda bylo dítě kojeno a přítomnost respiračních symptomů (tj. dechová frekvence > 60 dechů/minutu, přítomnost rozšíření nosních dírek, chrčení nebo mezižeberní stažení).

Kojenci zůstanou na poporodním oddělení se svými matkami dva až tři dny, s výjimkou zdravých dětí, jejichž matky raději opustily nemocnici dříve, a kojenců, kteří vyžadují přijetí na novorozenecké oddělení. Transkutánní bilirubin bude kontrolován ve 24 a 48 hodinách, pokud je novorozenec stále v nemocnici, a před propuštěním.

Ve věku 8 a 12 měsíců bude u kojenců naplánována následná návštěva zahrnující odběr krve (hemoglobin a feritin) a měření hmotnosti a délky. Bude proveden odběr žilní krve. Před návštěvou budou rodiče požádáni, aby vyplnili třídenní stravovací deník, aby zjistili, zda bylo dítě výlučně nebo částečně kojeno a zda mu byla podávána umělá výživa nebo pevná strava. Rodič bude nápomocen při zodpovězení dotazníku o věku a fázích.

Pokud bude financování dosaženo, budou děti ve věku 18–24 měsíců vyšetřeny pomocí The Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition.

Lékaři provádějící neonatální vyšetření, pracovníci odpovědní za odběr vzorků krve a podkladových dat a pracovníci laboratoří provádějící analýzy krevních vzorků budou zaslepeni, pokud jde o alokační skupinu každého kojence.

Další sběr dat:

Ze zdravotních záznamů matek budou shromážděny následující informace: hlášená nemoc, léky, parita, váha, výška, kuřácké návyky v době přijetí.

Velikost vzorku:

Velikost vzorku pro primární výsledek po osmi měsících byla odhadnuta tak, že nalezla rozdíl 15 % (70 % versus 55 %) v prevalenci anémie mezi dvěma randomizovanými skupinami se silou 80 % a chybovostí typu I . 05. Při použití Fisherova exaktního testu k analýze výsledných dat by bylo zapotřebí skupiny o velikosti 176. Vezmeme-li v úvahu míru opotřebení 35 %, počítáme, že do každé skupiny zahrneme 270 novorozenců, tedy celkem 540.

Etická hlediska:

Veškerý výzkum zahrnující novorozence a malé děti vyžaduje pečlivé etické zvážení, zejména proto, že subjekty samy nemohou souhlasit s tím, zda se chtějí studie zúčastnit nebo ne. Zejména výzkum, který není bezprostředně přínosný pro pacienty, potřebuje etické zvážení. Zařazení kojenci jsou zdravé donošené děti, které podstupují zasvorkování pupeční šňůry, což je standardní postup po porodu. Odhaduje se, že možný přínos intervence (opožděné sevření pupečníku) zvýšením zásob železa a prevencí dětské anémie je vyšší než riziko pravděpodobných nežádoucích účinků, jako je hyperbilirubinémie. Etický souhlas byl vyžádán a získán od Nepal Health Research Council (6. června 2014, 76/2014). Před intervencí bude získán písemný informovaný souhlas rodičů a rodiče mohou ze studie kdykoli odstoupit, aniž by potřebovali vysvětlení.

Diskuse a důsledky pro zásady:

Snížení ID u kojenců je důležité, protože je spojeno s narušeným neurovývojem. Ve Švédsku byla ID nalezena u 26 % kojenců ve věku 12 měsíců. S vysokou globální prevalencí kojenecké anémie má opožděné sevření pupečníku potenciál snížit anémii kojenců, a tím zlepšit zdraví a vývoj kojenců a dětí. V hrubých číslech by snížení o 10 % znamenalo roční snížení o 60 000 kojenců s anémií v Nepálu. Je důležité provést studii, protože ačkoli existují silné náznaky účinku opožděného sevření pupečníku na anémii ve věku 8 až 12 měsíců, nebyla hodnocena randomizovanou studií. Navrhovanou studií budou analyzovány výsledky i bezpečnostní účinky a výsledky by mohly přispět nejen k praxi v Nepálu, ale také celosvětové komunitě, zejména v zemích s nízkými příjmy s vysokou prevalencí ID anémie.