Effetto della tempistica del clampaggio del cordone ombelicale sull'anemia a 8 e 12 mesi e successivamente Neurosviluppo

Protocollo di studio Effetto della tempistica del clamping del cordone ombelicale sull'anemia a 8 e 12 mesi e sul successivo sviluppo neurologico nei neonati prematuri e a termine; uno studio controllato randomizzato basato su strutture in Nepal

Introduzione Al momento della nascita, il bambino è ancora attaccato alla placenta tramite il cordone ombelicale. Il bambino viene solitamente separato dalla placenta bloccando il cordone con due morsetti. Questo compito si svolge durante la terza fase del travaglio, che è il periodo di tempo dalla nascita del bambino alla consegna della placenta.

La gestione attiva della terza fase del travaglio è stata descritta in un recente rapporto dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) come la "pietra angolare" della pratica ostetrica e ostetrica durante l'ultima parte del 20° secolo. La gestione attiva ha visto il clinico intervenire nel processo attraverso tre processi correlati: la somministrazione di un farmaco uterotonico; bloccaggio e taglio precoci del cavo; e trazione controllata del cordone ombelicale.

Generalmente si consiglia di eseguire il clamping precoce del cordone nei primi 30 secondi dopo la nascita, indipendentemente dal fatto che la pulsazione del cordone sia cessata. A causa delle prove mostrate nell'ultimo decennio, le recenti linee guida per la gestione della terza fase del travaglio non raccomandano più il clampaggio immediato del cordone, ma i cambiamenti nella pratica sono messi in discussione e le politiche sugli ospedali sono rare.

Possibili effetti benefici e negativi:

Il clamping ritardato lascia il tempo per un trasferimento del sangue fetale nella placenta al bambino al momento della nascita. Questa trasfusione placentare può fornire al bambino un ulteriore 40% in più di volume sanguigno. La quantità di sangue restituita al neonato dipende da quando il cordone viene clampato e a quale livello viene tenuto il neonato prima del clampaggio. I benefici neonatali associati a questa maggiore trasfusione placentare includono concentrazioni più elevate di emoglobina, ulteriori riserve di ferro e meno anemia nella fase successiva dell'infanzia, un flusso più elevato di globuli rossi verso gli organi vitali e un migliore adattamento cardiopolmonare.

Il clampaggio ritardato del cordone è stato collegato a un aumento dell'incidenza dell'ittero che, nei casi più gravi, potrebbe avere effetti a lungo termine sulla salute e sullo sviluppo del neonato.

Precedenti studi eseguiti dal ricercatore principale in un paese ad alto reddito hanno dimostrato che il clampaggio ritardato del cordone, rispetto al clampaggio precoce, ha determinato una ridotta prevalenza di anemia neonatale. Inoltre, il clamping ritardato del cordone migliorava lo stato del ferro e riduceva la prevalenza della carenza di ferro (ID) a 4 mesi di età senza effetti avversi dimostrabili. Poiché l'ID nei neonati anche senza anemia è stata associata a uno sviluppo compromesso, il clampaggio ritardato del cordone sembra beneficiare i neonati a termine anche nelle regioni con una prevalenza relativamente bassa di anemia ID.

Effetti successivi sull'anemia e sullo sviluppo:

Il miglioramento delle riserve di ferro da quattro a sei mesi dopo il clampaggio ritardato del cordone suggerisce che l'anemia ID potrebbe essere ridotta a otto-dodici mesi di età, ma questo non è stato dimostrato nell'ultimo studio del ricercatore principale, probabilmente a causa della piccola dimensione del campione. Sebbene l'anemia ID sia rara (3-9%) nei paesi ad alto reddito, l'impatto negativo sulla salute e sullo sviluppo dei bambini non deve essere sottovalutato. Ad esempio, una riduzione del 15 % dell'anemia in Svezia tra i bambini piccoli (dal 3 al 2,5 %) aiuterebbe 500 bambini all'anno. Nessuno studio randomizzato ha valutato l'effetto del clampaggio del cordone ritardato rispetto a quello precoce sui neonati dopo i 6 mesi di età in un paese a basso reddito con un'elevata prevalenza di carenza di ferro e anemia. Poiché l'anemia è associata a vasti effetti sulla salute, come arresto della crescita, affaticamento e compromissione dello sviluppo neurologico, la riduzione dell'anemia nei neonati è una necessità urgente in una prospettiva globale. In uno studio osservazionale recentemente pubblicato dal Perù, l'anemia a otto mesi di età è stata valutata nei bambini nati prima e dopo un cambio di regime ospedaliero da clamping precoce a ritardato. Lo studio ha portato a una significativa riduzione dell'anemia del 16% (dal 75 al 59%) ea un significativo aumento del livello di emoglobina.

Motivazione per lo studio in Nepal:

In Nepal, i bambini di età compresa tra 6 e 17 mesi hanno un'elevata prevalenza di anemia (72-78%). Circa il 50% di tutta l'anemia tra i bambini in età prescolare può contribuire all'ID. Eseguendo lo studio pianificato in un paese con un'elevata prevalenza di anemia, possiamo ridurre drasticamente le dimensioni del campione ed essere ancora in grado di rilevare effetti significativi sui livelli di emoglobina e sullo sviluppo neurologico.

Obiettivo dello studio:

Valutare gli effetti del clamping ritardato e precoce del cordone

1. Anemia (e livello di emoglobina) a 8 e 12 mesi
2. Ferritina a 8 e 12 mesi
3. Bilirubina a 2-3 giorni
4. Ammissione all'unità di terapia intensiva neonatale (NICU) o all'asilo nido per cure speciali
5. Sviluppo a 12 e 18-24 mesi di età.

Il risultato principale:

L'esito primario sarà l'emoglobina infantile di 8 e 12 mesi di età.

Risultati secondari:

L'esito secondario sarà la morbilità neonatale (necessità di fototerapia e sintomi respiratori). Emorragia postpartum materna; effetti del clamping ritardato e precoce del cordone sullo stato del ferro a 8 e 12 mesi di età; sviluppo psicomotorio a 12 mesi di età valutato dal questionario Ages and Stages e sviluppo valutato da The Bayley Scales of Infant and Toddler Development a 18-24 mesi.

Metodi

Progetto di prova e partecipanti:

Nell'ospedale verrà implementato uno studio controllato randomizzato che confronta il clamping ritardato e precoce del cordone. Lo studio sarà condotto presso il Paropakar Maternity and Women's Hospital, in Nepal.

Le donne incinte sono ammissibili se soddisfano i seguenti criteri:

• Gravidanza tardiva pretermine o a termine (età gestazionale da 34 a 41 settimane)
• Gravidanza singola con parto vaginale atteso
• Madre/famiglia danno il consenso al ritorno per il follow-up a 8 e 12 mesi

I criteri di esclusione sono gravi malformazioni congenite, sindromi o altre malattie congenite che potrebbero influenzare le misure di esito.

Intervento:

Quando il parto è imminente (previsto entro 10 minuti), l'ostetrica aprirà una busta sigillata, numerata, opaca, contenente l'assegnazione del trattamento. Gli interventi consistono nel clampaggio ritardato del cordone ombelicale (≥180 secondi dopo il parto) o nel clampaggio precoce del cordone ombelicale (≤60 s). Il tempo che intercorre tra il parto completo del bambino e il primo morsetto del cordone ombelicale sarà misurato con un cronometro dall'assistente dell'ostetrica o dall'ufficiale di sorveglianza. Tutti gli altri aspetti dell'assistenza ostetrica saranno gestiti secondo la pratica standard dell'ospedale. In entrambi i gruppi, l'ossitocina verrà somministrata alla madre dopo che il cordone ombelicale è stato reciso. Tutto il personale dell'unità di consegna sarà formato nelle procedure dello studio prima dell'inizio della sperimentazione.

Seguito:

Dopo il parto, i bambini saranno assistiti secondo le routine cliniche e sarà incoraggiato l'allattamento al seno precoce. Nell'ambito dello studio, il bambino verrà valutato a 1 e 6 ore dall'ostetrica, che registrerà se il bambino è stato allattato al seno e la presenza di sintomi respiratori (ovvero frequenza respiratoria >60 respiri/minuto, presenza di dilatazione delle narici, grugniti o retrazioni intercostali).

I neonati rimarranno nel reparto postnatale con le loro madri per due o tre giorni, ad eccezione dei bambini sani le cui madri hanno preferito lasciare l'ospedale prima e dei neonati che richiedono il ricovero nell'unità neonatale. La bilirubina transcutanea verrà controllata a 24 e 48 ore di età se il neonato è ancora in ospedale e prima della dimissione.

A 8 e 12 mesi di età, i neonati saranno programmati per una visita di follow-up che include prelievo di sangue (emoglobina e ferritina) e misurazioni di peso e lunghezza. Verrà eseguito il prelievo di sangue venoso. Prima della visita, ai genitori verrà chiesto di compilare un diario alimentare di tre giorni per valutare se il bambino è stato allattato esclusivamente o parzialmente al seno e se sono stati somministrati latte artificiale o solidi. Il genitore sarà assistito nel rispondere al questionario Ages & Stages.

Se il finanziamento viene ottenuto, i bambini saranno esaminati da The Bayley Scales of Infant and Toddler Development, Third Edition a 18-24 mesi di età.

I medici che eseguono gli esami neonatali, i membri del personale responsabili della raccolta dei campioni di sangue e dei dati di base e il personale di laboratorio che esegue le analisi dei campioni di sangue saranno all'oscuro del gruppo di assegnazione di ciascun neonato.

Raccolta di dati aggiuntivi:

Le seguenti informazioni saranno raccolte dalle cartelle cliniche materne: malattia segnalata, farmaci, parità, peso, altezza, abitudine al fumo al momento del ricovero.

Misura di prova:

La dimensione del campione per l'esito primario a otto mesi è stata stimata per trovare una differenza del 15% (70% contro 55%) nella prevalenza dell'anemia tra i due gruppi di randomizzazione con una potenza dell'80% e un tasso di errore di tipo I di . 05. Utilizzando il test esatto di Fisher per analizzare i dati sui risultati, sarebbe necessaria una dimensione del gruppo di 176. Tenendo conto di un tasso di abbandono del 35%, calcoliamo di includere 270 neonati in ciascun gruppo, ovvero un totale di 540.

Considerazioni etiche:

Tutte le ricerche che coinvolgono neonati e bambini piccoli necessitano di attente considerazioni etiche, soprattutto perché i soggetti stessi non possono concordare se vogliono o meno partecipare allo studio. In particolare, la ricerca che non è immediatamente vantaggiosa per i pazienti necessita di considerazione etica. I neonati inclusi sono neonati sani a termine sottoposti a clampaggio del cordone ombelicale, che è una procedura standard dopo la nascita. Si stima che il possibile beneficio dell'intervento (bloccaggio ritardato del cordone) di aumentare le riserve di ferro e prevenire l'anemia infantile sia superiore al rischio di probabili effetti avversi, come l'iperbilirubinemia. L'approvazione etica è stata richiesta e ottenuta dal Nepal Health Research Council (6 giugno 2014, 76/2014). Il consenso informato scritto dei genitori sarà ottenuto prima dell'intervento e i genitori possono ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento senza bisogno di spiegazioni.

Discussione e implicazione politica:

La riduzione dell'ID tra i neonati è importante in quanto è associata a uno sviluppo neurologico compromesso. In Svezia, l'identità è stata trovata nel 26% dei bambini di 12 mesi. Con un'elevata prevalenza globale di anemia infantile, il clampaggio ritardato del cordone ha il potenziale per ridurre l'anemia infantile e quindi migliorare la salute e lo sviluppo di neonati e bambini. In numeri grezzi, una riduzione del 10% significherebbe una riduzione annuale di 60.000 bambini con anemia in Nepal. Lo studio è importante da eseguire poiché, sebbene esistano forti indicazioni sull'effetto del clampaggio ritardato del cordone sull'anemia a 8-12 mesi di età, non è stato valutato da uno studio randomizzato. Con lo studio proposto, verranno analizzati i risultati e gli effetti sulla sicurezza e i risultati potrebbero non solo contribuire alla pratica in Nepal, ma anche alla comunità globale, in particolare nei paesi a basso reddito con un'elevata prevalenza di anemia ID.