Hodnocení dlouhodobé imunity po očkování proti HPV

V roce 2008/9 přijalo Ministerstvo zdravotnictví (MZ) na Fidži dar ve výši 110 000 dávek kvadrivalentní HPV vakcíny Gardasil® na základě vysoké zátěže rakovinou děložního čípku. K dispozici bylo dostatečné množství vakcíny, aby mohly být očkovány všechny dívky ve věku 9-12 let (30 338 dívek) třídávkovým schématem, ale ne všechny dívky dostaly tři dávky vakcíny. To znamená, že dívky, které dostávaly snížené dávky, nemusí být plně chráněny proti genotypům HPV přítomným v Gardasilu®. V roce 2013 zavedlo Fiji MoH s podporou Australian Aid vakcínu Cervarix ® jako třídávkové schéma (0, 1 a 6 měsíců), které se má podávat všem dívkám v posledním ročníku základní školy v rámci národního imunizačního programu. Jedná se o jedinečnou příležitost zjistit, zda méně než tři dávky vakcíny Gardasil® jsou imunologicky podobné standardnímu třídávkovému schématu 6 let po podání vakcíny (tj. indikují dlouhodobou ochranu).

Toto je otevřená klinická studie fáze II/III u dívek (nyní ve věku 14–17 let), které dříve v roce 2008/9 dostaly nulu, jednu, dvě nebo tři dávky Gardasilu®. Všem dívkám v této studii bude podána dávka Cervarix ® tak, aby imunologický důkaz dlouhodobé ochrany ve smyslu hladin protilátek (včetně neutralizačních titrů), počtu paměťových B a T buněk (včetně cytokinových odpovědí) a genové exprese profily lze měřit.

Bude vybrán nenáhodný vzorek 200 dívek; dívky, které dříve dostaly jednu, dvě nebo tři dávky Gardasilu®, budou identifikovány podle školních očkovacích seznamů získaných od MZ a ministerstva školství; dívky, které dříve nedostaly žádnou vakcínu, budou rekrutovány prostřednictvím doporučení přátel dívek a neformálních sítí. Cílem vyšetřovatelů je, aby ve studii bylo přibližně 50 % domorodých Fidžijců (i-Taukei)/jiných a 50 % Fidžijců indického původu.

Informované souhlasy budou získány jak od rodiče/opatrovníka účastníka, tak účastníka, stejně jako kontrola způsobilosti účastníka ze strany studijních sester. Každému účastníkovi bude odebráno celkem 25 mililitrů (ml) krve před a 28 dní po dávce vakcíny Cervarix®. Aby bylo zajištěno, že všichni účastníci dostanou do konce studie tři dávky vakcíny proti HPV, budou následovat schůzky pro účastníky studie, aby dostali vakcínu mimo studii pro ty, kteří dříve nedostali žádnou vakcínu proti HPV nebo dostali pouze jednu dávku Gardasil® v roce kampaň 2008/9; při následných schůzkách nebudou odebírány žádné vzorky.

Mononukleární buňky periferní krve (PBMC) a plazma budou odděleny od krve a zmraženy v kapalném dusíku a mrazáku na -80 stupňů až do laboratorní analýzy.

Velikost vzorku:

Primárním výsledkem je srovnání geometrických průměrných koncentrací (GMC) odpovědí protilátek specifických pro HPV (včetně neutralizačních titrů) proti HPV 6, -11, -16 a -18 mezi skupinami, které dříve dostávaly nula, jedna, dvě nebo tři dávky Gardasilu®. Na základě publikovaných údajů z 5leté následné studie (Olsson et al. 2007) jsou standardní odchylky pro protilátky proti HPV 570 (HPV16) a 84 (HPV18). Velikost vzorku potřebná k poskytnutí 80% výkonu k detekci 30% rozdílu v protilátek proti HPV se pohybuje od 48/skupina (HPV16) do 49/skupina (HPV18). V této studii bude použit vzorek o velikosti 50/skupinu.

Plán statistické analýzy:

Srovnání GMC hladin anti-HPV protilátek a hladin neutralizačních protilátek bude porovnáno pomocí log-transformovaných dat pomocí Studentova t-testu. Podíl se séropozitivitou bude porovnán pomocí Fisherova exaktního testu. Tyto analýzy budou také použity k porovnání hladin anti-HPV protilátek a hladin neutralizačních protilátek jeden měsíc po Cervarix®. Porovnání frekvencí B- a T-buněk bude provedeno pomocí Mann-Whitney U testu. Pro sekreci cytokinů v supernatantech PBMC bude provedeno srovnání GMC ± 95% intervaly spolehlivosti (CI) na logaritmicky transformovaných datech pomocí Studentova t-testu. Profily genové exprese (tumor nekrotizující faktor-α, interleukin (IL)-6, IL-8, interferon-γ, IL-18 a IL-1β) v různých skupinách budou porovnány pomocí párového Studentova t testu. Násobné zvýšení nebo snížení genové exprese bude hodnoceno pomocí znaménkového testu. P-hodnota <0,05 bude považována za statisticky významnou pro všechny analýzy.

Sběr dat:

Každé dítě bude mít jedinečné číslo studie a složku, ve které budou porovnávány formuláře případových zpráv terénních studií (CRF). Veškeré laboratorní zpracování bude prováděno zaslepeným způsobem s použitím neidentifikovaných vzorků. Terénní a klinická data budou zadávána ve studijní kanceláři vyškoleným studijním personálem pomocí softwaru EpiData a odeslána Drs Russellovi a Licciardimu k analýze. Návrh počítačových databází a čištění dat provedou pracovníci studie pod dohledem hlavních řešitelů. K těmto údajům budou mít přístup pouze určení zaměstnanci studie a výzkumní pracovníci spojení s tímto projektem. Data budou analyzována za pomoci pracovníků oddělení klinické epidemiologie a biostatistiky (CEBU), Murdoch Childrens Research Institute (MCRI).

Datové úložiště:

Všechna laboratorní data shromážděná v této studii budou uložena elektronicky a v tištěné podobě a zabezpečena v uzamykatelných kartotékách po dobu 15 let po dokončení studie.

Uchovávání studijních záznamů:

Biologické vzorky budou uchovávány v Imunologické laboratoři MCRI po dobu 15 let po dokončení studie v souladu s etickými požadavky na klinické hodnocení. Vzorky budou zničeny, pokud účastníci nebudou souhlasit s tím, aby byl jejich vzorek krve použit pro další eticky schválené studie související s HPV. Pokud účastník souhlasí s tím, aby byl jeho vzorek krve použit pro budoucí eticky schválený výzkum související pouze s touto studií, vzorky budou uloženy na dobu neurčitou v MCRI, Melbourne, Austrálie. Pokud si zkoušející přejí později použít tyto vzorky pro budoucí použití pro studie související s HPV, je vyžadováno další etické schválení.

Všechny formuláře souhlasu budou uloženy ve správných složkách a zabezpečeny v uzamykatelné kartotéce na místě na Fidži po dobu 15 let po dokončení studie. Formuláře souhlasu budou skartovány a uloženy do uzamčených bezpečnostních schránek.

Všichni zúčastnění vyšetřovatelé a výzkumní pracovníci budou zachovávat mlčenlivost o předmětu. S výjimkou formuláře souhlasu budou účastníci během studie identifikováni pouze podle svého jedinečného čísla studie. To se vztahuje na klinické informace, testování biologických vzorků, dokumentaci a laboratorní databázi.

Rodičům/opatrovníkům bude proplacen jejich čas a cesta na odběr vzorku.

MCRI a Fiji MoH podepsaly memorandum o porozumění (MoU). Fidži MZ a MCRI připravují zvláštní dohodu o výzkumu, která bude zahrnovat doložky o duševním vlastnictví a publikaci. Dohoda, která má být vypracována, nebude nepřiměřeně zdržovat zveřejnění výsledků studie ani nepoškodí nebo nepoškodí výsledek výzkumného programu nebo zájem strany na duševním vlastnictví, ať už vyvinutém podle výzkumného programu, nebo vlastnictvím strany. .