Bewertung der Langzeitimmunität nach HPV-Impfung

Im Jahr 2008/09 nahm das Gesundheitsministerium (MoH) in Fidschi eine Spende von 110.000 Dosen des quadrivalenten HPV-Impfstoffs Gardasil® aufgrund der hohen Krankheitslast durch Gebärmutterhalskrebs an. Es gab genug Impfstoff, um alle Mädchen im Alter von 9 bis 12 Jahren (30.338 Mädchen) mit einem Drei-Dosen-Impfschema zu impfen, aber nicht alle Mädchen erhielten drei Dosen des Impfstoffs. Dies bedeutet, dass die Mädchen, die reduzierte Dosen erhalten haben, möglicherweise nicht vollständig gegen die in Gardasil® vorhandenen HPV-Genotypen geschützt sind. Im Jahr 2013 führte das Gesundheitsministerium von Fidschi mit Unterstützung von Australian Aid den Cervarix®-Impfstoff als Drei-Dosen-Impfschema (0, 1 und 6 Monate) ein, das allen Mädchen im letzten Jahr der Grundschule im Rahmen des nationalen Impfprogramms verabreicht werden sollte. Dies ist eine einzigartige Gelegenheit, um festzustellen, ob weniger als drei Dosen des Gardasil®-Impfstoffs 6 Jahre nach Erhalt des Impfstoffs immunologisch dem Standardschema mit drei Dosen ähneln (d. h. ein Hinweis auf einen langfristigen Schutz).

Hierbei handelt es sich um eine offene klinische Phase-II/III-Studie mit Mädchen (jetzt im Alter von 14 bis 17 Jahren), die 2008/2009 null, eine, zwei oder drei Dosen Gardasil® erhalten hatten. Allen Mädchen in dieser Studie wird eine Dosis Cervarix® verabreicht, um einen immunologischen Nachweis eines langfristigen Schutzes hinsichtlich der Antikörperspiegel (einschließlich Neutralisationstitern), der Anzahl der B- und T-Gedächtniszellen (einschließlich Zytokinreaktionen) und der Genexpression zu gewährleisten Profile können gemessen werden.

Es wird eine nicht zufällige Stichprobe von 200 Mädchen rekrutiert; Mädchen, die zuvor eine, zwei oder drei Dosen Gardasil® erhalten haben, werden anhand von Schulimpflisten identifiziert, die vom Gesundheitsministerium und vom Bildungsministerium eingeholt werden. Mädchen, die zuvor keine Impfungen erhalten haben, werden über Empfehlungen von Freunden der Mädchen und über informelle Netzwerke rekrutiert. Die Forscher streben an, etwa 50 % indigene Fidschianer (i-Taukei)/andere und 50 % Fidschianer indischer Abstammung in die Studie einzubeziehen.

Einverständniserklärungen werden sowohl von den Eltern/Erziehungsberechtigten des Teilnehmers als auch vom Teilnehmer eingeholt und die Studienkrankenschwestern überprüfen die Berechtigung des Teilnehmers. Insgesamt werden jedem Teilnehmer vor und 28 Tage nach einer Dosis des Cervarix®-Impfstoffs 25 Milliliter (ml) Blut entnommen. Um sicherzustellen, dass alle Teilnehmer bis zum Ende der Studie drei Dosen HPV-Impfstoff erhalten, werden Folgetermine für Studienteilnehmer vereinbart, um den Impfstoff außerhalb der Studie für diejenigen zu erhalten, die zuvor keinen HPV-Impfstoff erhalten haben oder nur eine Dosis Gardasil® erhalten haben Kampagne 2008/09; Bei den Folgeterminen werden keine Proben entnommen.

Periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) und Plasma werden vom Blut getrennt und bis zur Laboranalyse in flüssigem Stickstoff bzw. in einem Gefrierschrank bei -80 Grad eingefroren.

Probengröße:

Das primäre Ergebnis ist der Vergleich der geometrischen Mittelkonzentrationen (GMCs) der HPV-spezifischen Antikörperreaktionen (einschließlich Neutralisierungstitern) gegen HPV 6, -11, -16 und -18 zwischen den Gruppen, die zuvor null, eins, zwei oder mehr erhalten hatten drei Dosen Gardasil®. Basierend auf veröffentlichten Daten einer 5-Jahres-Follow-up-Studie (Olsson et al. 2007) betragen die Standardabweichungen für Anti-HPV-Antikörper 570 (HPV16) und 84 (HPV18). Die Probengröße, die erforderlich ist, um eine 80-prozentige Aussagekraft zum Nachweis eines 30-prozentigen Unterschieds bei HPV-Antikörpern bereitzustellen, liegt zwischen 48/Gruppe (HPV16) und 49/Gruppe (HPV18). In dieser Studie wird eine Stichprobengröße von 50/Gruppe verwendet.

Statistischer Analyseplan:

Der Vergleich der GMCs von Anti-HPV-Antikörperspiegeln und neutralisierenden Antikörperspiegeln wird anhand logarithmisch transformierter Daten unter Verwendung des Student-T-Tests verglichen. Der Anteil mit Seropositivität wird mit dem exakten Fisher-Test verglichen. Diese Analysen werden auch verwendet, um die Anti-HPV-Antikörperspiegel und die neutralisierenden Antikörperspiegel einen Monat nach Cervarix® zu vergleichen. Der Vergleich der B- und T-Zellhäufigkeiten erfolgt mithilfe des Mann-Whitney-U-Tests. Für die Zytokinsekretion in PBMC-Überständen wird ein Vergleich der GMCs ± 95 % Konfidenzintervalle (CI) anhand logarithmisch transformierter Daten unter Verwendung des Student-t-Tests durchgeführt. Die Genexpressionsprofile (Tumornekrosefaktor-α, Interleukin (IL)-6, IL-8, Interferon-γ, IL-18 und IL-1β) in verschiedenen Gruppen werden mithilfe eines gepaarten Student-T-Tests verglichen. Die fache Zunahme oder Abnahme der Genexpression wird mithilfe des Vorzeichentests beurteilt. Ein p-Wert <0,05 wird für alle Analysen als statistisch signifikant angesehen.

Datensammlung:

Jedes Kind erhält eine eindeutige Studiennummer und einen Ordner, in dem die Feldstudien-Fallberichtsformulare (CRFs) zusammengestellt werden. Die gesamte Laborverarbeitung wird blind unter Verwendung anonymisierter Proben durchgeführt. Feld- und klinische Daten werden im Studienbüro von geschultem Studienpersonal mithilfe der EpiData-Software eingegeben und zur Analyse an Dr. Russell und Licciardi gesendet. Der Entwurf der Computerdatenbanken und die Datenbereinigung werden vom Studienpersonal unter Aufsicht der Hauptermittler durchgeführt. Nur bestimmtes Studienpersonal und die mit diesem Projekt verbundenen Forscher haben Zugriff auf diese Daten. Die Daten werden mit Hilfe von Mitarbeitern der Clinical Epidemiology and Biostatistics Unit (CEBU) des Murdoch Children's Research Institute (MCRI) analysiert.

Datenspeicher:

Alle in dieser Studie gesammelten Labordaten werden elektronisch und in Papierform gespeichert und nach Abschluss der Studie 15 Jahre lang in abschließbaren Aktenschränken aufbewahrt.

Aufbewahrung von Studienunterlagen:

Die biologischen Proben werden gemäß den ethischen Anforderungen für eine klinische Studie 15 Jahre lang nach Abschluss der Studie im Immunologielabor des MCRI gelagert. Die Proben werden vernichtet, wenn die Teilnehmer nicht damit einverstanden sind, dass ihre Blutprobe für weitere ethisch genehmigte HPV-bezogene Studien verwendet wird. Wenn der Teilnehmer zustimmt, dass seine Blutprobe für zukünftige ethisch anerkannte Forschungsarbeiten verwendet wird, die sich nur auf diese Studie beziehen, werden die Proben auf unbestimmte Zeit im MCRI, Melbourne, Australien, aufbewahrt. Eine zusätzliche Ethikgenehmigung ist erforderlich, wenn die Forscher diese Proben für die zukünftige Verwendung später für HPV-bezogene Studien verwenden möchten.

Alle Einwilligungsformulare werden in geeigneten Ordnern abgelegt und in abschließbaren Aktenschränken vor Ort auf Fidschi für 15 Jahre nach Abschluss der Studie aufbewahrt. Die Einverständniserklärungen werden geschreddert und in verschlossenen Sicherheitsbehältern entsorgt.

Alle teilnehmenden Ermittler und Forschungsmitarbeiter wahren die Vertraulichkeit der Probanden. Mit Ausnahme des Einverständnisformulars werden die Teilnehmer während der gesamten Studie nur anhand ihrer eindeutigen Studiennummer identifiziert. Dies erstreckt sich auf die klinischen Informationen, die Untersuchung der biologischen Proben, die Dokumentation und die Labordatenbank.

Den Eltern/Erziehungsberechtigten wird der Zeit- und Reiseaufwand für die Probenentnahme erstattet.

MCRI und Fidschi MoH haben ein Memorandum of Understanding (MoU) unterzeichnet. Das Fidschi-Ministerium und das MCRI arbeiten derzeit an einer forschungsspezifischen Vereinbarung, die Klauseln zum geistigen Eigentum und zur Veröffentlichung enthalten wird. Die zu entwickelnde Vereinbarung wird die Veröffentlichung der Ergebnisse der Studie nicht unangemessen verzögern oder ein Ergebnis des Forschungsprogramms oder ein Interesse einer Partei an geistigem Eigentum beeinträchtigen oder beeinträchtigen, das entweder im Rahmen des Forschungsprogramms entwickelt wurde oder der Partei gehört .