Evaluering af langtidsimmunitet efter HPV-vaccination

I 2008/9 accepterede sundhedsministeriet (MoH) i Fiji en donation på 110.000 doser quadrivalent HPV-vaccine, Gardasil® baseret på den høje livmoderhalskræftsygdomsbyrde. Der var vaccine nok til at vaccinere alle piger i alderen 9-12 år (30.338 piger) med et skema med tre doser, men ikke alle piger fik tre doser af vaccinen. Det betyder, at de piger, der modtog reducerede doser, muligvis ikke er fuldt beskyttet mod HPV-genotyperne i Gardasil®. I 2013 introducerede Fiji MoH med støtte fra Australian Aid Cervarix ®-vaccinen som et skema med tre doser (0, 1 og 6 måneder), der skal gives til alle piger på det sidste år af grundskolen som en del af det nationale immuniseringsprogram. Dette er en unik mulighed for at afgøre, om færre end tre doser Gardasil®-vaccine immunologisk ligner standard tre-dosis-skemaet 6 år efter modtagelse af vaccinen (dvs. indikerer langtidsbeskyttelse).

Dette er et åbent klinisk fase II/III forsøg med piger (nu i alderen 14-17 år), som tidligere modtog nul, én, to eller tre doser Gardasil® i 2008/9. En dosis Cervarix ® vil blive administreret til alle pigerne i denne undersøgelse, således at immunologiske beviser på langsigtet beskyttelse i form af antistofniveauer (inklusive neutraliseringstitre), antal hukommelse B- og T-celler (inklusive cytokinresponser) og genekspression profiler kan måles.

En ikke-tilfældig stikprøve på 200 piger vil blive rekrutteret; piger, der tidligere har modtaget en, to eller tre doser Gardasil®, vil blive identificeret gennem skolevaccinationslister indhentet fra MoH og Undervisningsministeriet; Piger, der ikke tidligere har modtaget vacciner, vil blive rekrutteret via anbefalinger fra pigernes venner og af uformelle netværk. Efterforskerne sigter mod at have cirka 50 % indfødte fijianere (i-Taukei)/andre og 50 % fijianere af indisk afstamning i undersøgelsen.

Der vil blive indhentet informerede samtykker fra både deltagerens og deltagerens forælder/værge, samt kontrol af deltagerens berettigelse af undersøgelsessygeplejerskerne. Femogtyve milliliter (ml) blod i alt vil blive udtaget fra hver deltager før og 28 dage efter en dosis Cervarix®-vaccine. For at sikre, at alle deltagere modtager tre doser HPV-vaccine ved afslutningen af ​​undersøgelsen, vil der blive lavet opfølgningsaftaler for forsøgsdeltagere til at modtage ikke-studievaccine for dem, der ikke har modtaget nogen HPV-vaccine tidligere eller kun har fået én dosis Gardasil® i 2008/9 kampagne; der vil ikke blive indsamlet prøver ved opfølgningsaftaler.

Perifere blod mononukleære celler (PBMC) og plasma vil blive adskilt fra blodet, og fryse ned i henholdsvis flydende nitrogen og -80 graders fryser indtil laboratorieanalyse.

Prøvestørrelse:

Det primære resultat er sammenligningen af ​​de geometriske middelkoncentrationer (GMC'er) af HPV-specifikke antistofresponser (inklusive neutraliseringstitre) mod HPV 6, -11, -16 og -18, mellem de grupper, der tidligere modtog nul, en, to eller tre doser Gardasil®. Baseret på publicerede data fra et 5 års opfølgningsstudie (Olsson et al. 2007) er standardafvigelserne for anti-HPV-antistoffer 570 (HPV16) og 84 (HPV18). Prøvestørrelsen, der kræves for at give 80 % kraft til at påvise en 30 % forskel i HPV-antistoffer, varierer fra 48/gruppe (HPV16) til 49/gruppe (HPV18). En stikprøvestørrelse på 50/gruppe vil blive brugt i denne undersøgelse.

Statistisk analyseplan:

Sammenligning af GMC'er af anti-HPV-antistofniveauer og neutraliserende antistofniveauer vil blive sammenlignet ved hjælp af log-transformerede data ved hjælp af Elevens t-test. Andelen med seropositivitet vil blive sammenlignet ved hjælp af Fishers eksakte test. Disse analyser vil også blive brugt til at sammenligne anti-HPV-antistofniveauer og neutraliserende antistofniveauer en måned efter Cervarix®. Sammenligning af B- og T-cellefrekvenser vil blive udført ved hjælp af Mann-Whitney U-testen. For cytokinsekretion i PBMC-supernatanter vil sammenligning af GMC'er ± 95 % konfidensintervaller (CI) blive udført på log-transformerede data ved hjælp af Elevens t-test. Genekspressionsprofilerne (tumornekrosefaktor-α, interleukin (IL)-6, IL-8, interferon-y, IL-18 og IL-1β) i forskellige grupper vil blive sammenlignet ved hjælp af en parret elev-t-test. Den foldede stigning eller fald i genekspressionen vil blive vurderet ved hjælp af tegntesten. En p-værdi <0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant for alle analyser.

Dataindsamling:

Hvert barn vil have et unikt undersøgelsesnummer og en mappe, der samler feltundersøgelses-caserapportformularerne (CRF'er). Al laboratoriebehandling vil blive udført på en blind måde ved hjælp af afidentificerede prøver. Felt- og kliniske data vil blive indtastet på studiekontoret af uddannet undersøgelsespersonale ved hjælp af EpiData-softwaren og sendt til Drs. Russell og Licciardi til analyse. Designet af computerdatabaserne og datarensningen vil blive udført af undersøgelsens personale under supervision af de primære efterforskere. Kun udpeget undersøgelsespersonale og efterforskerne, der er tilknyttet dette projekt, vil have adgang til disse data. Data vil blive analyseret med hjælp fra personale fra Clinical Epidemiology and Biostatistics Unit (CEBU), Murdoch Childrens Research Institute (MCRI).

Data opbevaring:

Alle laboratoriedata indsamlet i denne undersøgelse vil blive opbevaret elektronisk og i papirformat og sikret i aflåselige arkivskabe i 15 år efter afslutningen af ​​undersøgelsen.

Opbevaring af undersøgelsesrekord:

De biologiske prøver vil blive opbevaret på Immunologilaboratoriet ved MCRI i 15 år efter afslutningen af ​​undersøgelsen i overensstemmelse med etiske krav til et klinisk forsøg. Prøverne vil blive destrueret, hvis deltagerne ikke giver samtykke til, at deres blodprøve skal bruges til yderligere etisk godkendte HPV-relaterede undersøgelser. Hvis deltageren giver samtykke til, at deres blodprøve bruges til fremtidig etisk godkendt forskning, kun relateret til denne undersøgelse, vil prøverne blive opbevaret på ubestemt tid på MCRI, Melbourne, Australien. Yderligere etisk godkendelse er påkrævet, hvis efterforskerne ønsker at bruge disse fremtidige brugsprøver senere til HPV-relaterede undersøgelser.

Alle samtykkeformularer vil blive gemt i passende mapper og sikret i aflåselige arkivskabe på stedet i Fiji i 15 år efter afslutningen af ​​undersøgelsen. Samtykkeskemaerne vil blive makuleret og lagt i aflåste sikkerhedsbeholdere.

Alle deltagende efterforskere og forskningspersonale vil bevare emnets fortrolighed. Med undtagelse af samtykkeformularen vil deltagerne kun blive identificeret ved deres unikke undersøgelsesnummer under hele undersøgelsen. Dette strækker sig til den kliniske information, test af de biologiske prøver, dokumentation og laboratoriedatabase.

Forældre/værger vil få refunderet deres tid og rejse til prøveudtagningen.

MCRI og Fiji MoH har underskrevet et Memorandum of Understanding (MoU). En forskningsspecifik aftale er ved at blive udviklet af Fiji MoH og MCRI, som vil omfatte intellektuel ejendomsret og publikationsklausuler. Den aftale, der skal udarbejdes, vil ikke urimeligt forsinke offentliggørelsen af ​​resultaterne fra undersøgelsen eller skade eller skade et resultat af forskningsprogrammet eller en interesse, som en part har i intellektuel ejendomsret, enten udviklet i henhold til forskningsprogrammet eller den, der ejes af parten .